Альфаксим и Детримакс

• лечение желудочно-кишечных инфекций, вызываемых бактериями, чувствительными к рифаксимину, например, при острых желудочно-кишечных инфекциях, диарее путешественников, синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике, печеночной энцефалопатии, симптоматическом неосложненном дивертикулезном заболевании ободочной кишки и хроническом воспалении кишечника;
• профилактика инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

• в качестве биологически активной добавки к пище - дополнительного источника витамина D для: укрепления костей и зубов; укрепления иммунитета и снижения риска развития простудных заболеваний; снятия усталости и повышения тонуса; поддержания силы мышц; лучшего усвоения информации, улучшения памяти и внимания, что способствует повышению работоспособности; поддержания репродуктивной функции; восполнения недостатка и поддержания нормального уровня витамина D.

Витамин D₃ (холекальциферол) при пероральном приеме практически полностью всасывается (до 80%) в дистальном отделе тонкого кишечника за счет образования в среде тонкого кишечника мицеллярных соединений. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

Препарат принимают внутрь, запивая стаканом воды, независимо от приема пищи.

Взрослые и дети старше 12 лет

Для лечения диареи назначают по 1 таб. каждые 6 ч. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

При печеночной энцефалопатии назначают по 2 таб. каждые 8 ч.

Для профилактики постоперационных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах назначают по 2 таб. каждые 12 ч. Профилактику проводят за 3 дня до операции.

При синдроме избыточного бактериального роста назначают по 2 таб. каждые 8-12 ч.

При симптоматическом неосложненном дивертикулезе назначают по 1-2 таб. каждые 8-12 ч.

При хронических воспалительных заболеваниях кишечника назначают по 1-2 таб. каждые 8-12 ч.

Продолжительность лечения препаратом не должна превышать 7 дней. Повторный курс лечения следует проводить не ранее чем через 20-40 дней. Общая продолжительность лечения определяется клиническим состоянием пациентов.

По рекомендации врача могут быть изменены дозы и частота приема препарата.

Коррекция дозы у пациентов пожилого возраста и у пациентов с печеночной недостаточностью не требуется.

Взрослым - по 1/2 таб./сут во время еды. Продолжительность приема - 1 месяц.

1 таблетка содержит 25 мкг (1000 МЕ) колекальциферола.

* ТРТС 022/2011, "Пищевая продукция в части ее маркировки";

** не превышает верхний допустимый уровень потребления, "Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)" Таможенного союза ЕврАзЭС.

• повышенная чувствительность к рифаксимину или другим рифамицинам или к любому из компонентов, входящих в состав препарата;
• диарея, сопровождающаяся лихорадкой и жидким стулом с кровью;
• кишечная непроходимость (в т.ч. частичная);
• тяжелое язвенное поражение кишечника;
• детский возраст до 12 лет (эффективность и безопасность не установлены.

С осторожностью: почечная недостаточность, одновременное применение с пероральными контрацептивами, одновременное применение с ингибитором Р-гликопротеина (циклоспорин).

• индивидуальная непереносимость компонентов продукта.

Побочные эффекты классифицированы по частоте встречаемости следующим образом: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100-<1/10); нечасто (≥1/1000-<1/100); редко (≥1/10000-<1/1000); очень редко (<1/10000), неизвестно (частота не может быть установлена на основании имеющихся данных).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: нечасто - ощущение сердцебиения, "приливы" крови к коже лица, повышение АД.

Со стороны системы кроветворения: нечасто - лимфоцитоз, моноцитоз, нейтропения; неизвестно - тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: неизвестно - анафилактические реакции, гиперчувствительность, анафилактический шок, отек гортани.

Со стороны обмена веществ: нечасто - дегидратация.

Психические нарушения: нечасто - патологические сновидения, депрессивное настроение, бессонница, нервозность.

Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - гипестезия, мигрень, парестезия, сонливость, головная боль в области пазух носа; неизвестно - предобморочное состояние, возбуждение.

Со стороны органа зрения: нечасто - диплопия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто - боль в ухе, системное головокружение.

Со стороны дыхательной системы: нечасто - одышка, сухость в горле, заложенность носа, боль в ротоглотке, кашель, ринорея.

Со стороны пищеварительной системы: часто - вздутие живота, боль в животе, запор, диарея, метеоризм, тошнота, тенезмы, рвота, позывы на дефекацию; нечасто - снижение аппетита, боль в верхней половине живота, асцит, диспепсия, нарушение моторики ЖКТ, выделение слизи и крови со стулом, сухость губ, "твердый" стул, повышение активности АСТ, агевзия; неизвестно - изменение со стороны печеночных функциональных тестов, изжога.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - глюкозурия, полиурия, поллакиурия, гематурия, протеинурия.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто - полименорея.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: нечасто - сыпь, солнечный ожог; неизвестно - ангионевротический отек, аллергический дерматит, эксфолиативный дерматит, экзема, эритема, зуд, пурпура, крапивница, эритематозная сыпь, эритема ладоней, зуд половых органов.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - боль в спине, мышечный спазм, мышечная слабость, миалгия, боль в шее.

Инфекции: нечасто - кандидоз, простой герпес, назофарингит, фарингит, инфекция верхних дыхательных путей; неизвестно - клостридиальная инфекция.

Общие симптомы: часто - лихорадка; нечасто - астения, боль и неприятные ощущения неопределенной локализации, озноб, холодный пот, гриппоподобные симптомы, периферические отеки, гипергидроз, отек лица, усталость.

Лабораторные исследования: изменение МНО.

Рифаксимин – антибиотик широкого спектра действия из группы рифамицина. Как и другие представители этой группы, необратимо связывает β-субъединицы фермента бактерий ДНК-зависимой РНК-полимеразы и, следовательно, ингибирует синтез РНК и белков бактерий.

В результате необратимого связывания с ферментом рифаксимин проявляет бактерицидные свойства в отношении чувствительных бактерий. Препарат обладает широким спектром противомикробной активности, включающим большинство грамотрицательных и грамположительных, аэробных и анаэробных бактерий.

Широкий антибактериальный спектр рифаксимина способствует снижению патогенной кишечной бактериальной нагрузки, которая обусловливает некоторые патологические состояния.

Препарат снижает:

• образование бактериями аммиака и других токсических соединений, которые в случае тяжелого заболевания печени, сопровождающегося нарушением процесса детоксикации, играют роль в патогенезе и клинических проявлениях печеночной энцефалопатии;
• повышенную пролиферацию бактерий при синдроме избыточного роста микроорганизмов в кишечнике;
• присутствие в дивертикуле ободочной кишки бактерий, которые могут вызывать воспаление внутри и вокруг дивертикулярного мешка и, возможно играют ключевую роль в развитии симптомов и осложнений дивертикулярной болезни;
• антигенный стимул, который при наличии генетически обусловленных дефектов в иммунорегуляции слизистой оболочки и/или в защитной функции, может инициировать или постоянно поддерживать хроническое воспаление кишечника;
• риск инфекционных осложнений при колоректальных хирургических вмешательствах.

Механизм резистентности

Развитие резистентности к рифаксимину обусловлено обратимым повреждением гена rpoB, который кодирует бактериальную РНК-полимеразу. Встречаемость резистентных субпопуляций среди бактерий, выделенных у пациентов с диареей путешественника, была низкой.

По данным клинических исследований, трехдневный курс терапии рифаксимином у пациентов с диареей путешественника не сопровождался появлением резистентных грамположительных (энтерококков) и грамотрицательных (кишечная палочка) бактерий. При повторном применении рифаксимина в высоких дозах у пациентов с воспалительными заболеваниями кишечника резистентные к рифаксимину штаммы появлялись, однако они не колонизировали ЖКТ и не вытесняли рифаксимин-чувствительные штаммы.

При прекращении терапии резистентные штаммы быстро исчезали. Экспериментальные и клинические данные позволяют предполагать, что применение рифаксимина у пациентов с диареей путешественника и скрытой инфекцией Mycobacterium tuberculosis и Neisseria meningitidis не будет сопровождаться отбором рифампицин-резистентных штаммов.

Чувствительность

Тестирование чувствительности in vitro не может использоваться для определения чувствительности или резистентности бактерий к рифаксимину. В настоящее время клинических данных недостаточно, чтобы установить предельные значения для оценки тестов на чувствительность. Рифаксимин оценивали in vitro в отношении возбудителей диареи путешественника из четырех регионов мира: энтеротоксигенных и энтероагрегативных штаммов Escherichia coli, Salmonella spp., Shigella spp., нехолерных вибрионов, Plesiomonas spp., Aeromonas spp. и Campylobacter spp. МПК90 (минимальная подавляющая концентрация) для выделенных штаммов составила 32 мкг/мл, и этот уровень легко достижим в просвете кишечника в результате высокой концентрации рифаксимина в кале. Поскольку рифаксимин в полиморфной форме альфа обладает низкой всасываемостью из ЖКТ и действует местно в просвете кишечника, то он может быть клинически неэффективен в отношении инвазивных бактерий, даже если эти бактерии чувствительны к нему in vitro.

Детримакс 2000 содержит витамин D₃ (колекальциферол) - жизненно важный жирорастворимый витамин, необходимый для обеспечения деятельности практически всех органов и систем человеческого организма.

Роль витамина D в обеспечении деятельности органов и систем

Костно-мышечная система. Участвует в регуляции фосфорно-кальциевого обмена: помогает всасываться кальцию в кишечнике, поддерживает необходимые уровни кальция и фосфора в крови, активизирует костный метаболизм. Способствует обеспечению прочности костей и снижению риска развития рахита, остеомаляции. Поддержание нормального уровня витамина D крайне необходимо в любом возрасте, но особенно в пожилом, когда повышается риск падений и переломов костей. Витамин D укрепляет зубы, активируя продукцию дентина, основной составляющей твердой ткани зубов. Достаточный уровень витамина D в организме снижает риск развития кариеса. Способствует поддержанию силы мышц и нервно-мышечной проводимости. Дефицит витамина D ассоциирован с мышечной слабостью, вследствие чего, особенно пожилые люди, могут испытывать трудности при ходьбе.

Эндокринная система. Витамин D участвует в регуляции функции практически всех эндокринных желез. Стимулирует синтез женских и мужских половых гормонов: эстрогенов, прогестерона, тестостерона. Способствует поддержанию нормальной функции щитовидной и паращитовидных желез, коры надпочечников, а также β-клеток поджелудочной железы, выделяющих инсулин.

Репродуктивная функция. Витамин D оказывает положительное влияние на репродуктивную функцию как у женщин, так и у мужчин, в т.ч. у пар, планирующих беременность или испытывающих трудности при зачатии ребенка. У женщин с достаточным уровнем витамина D оплодотворение яйцеклеток происходит чаще. Отсутствие дефицита витамина D позволяет улучшить результаты ЭКО. Витамин D способен оказывать позитивное влияние на эндометрий, препятствуя пролиферативным процессам, улучшает овариальный фолликулогенез и способствует созреванию яйцеклетки.

Углеводный и жировой обмен. Витамин D способствует улучшению углеводно-жирового обмена, позитивно влияет на метаболизм глюкозы и инсулина, а дефицит витамина D является фактором риска для развития инсулинорезистентности, нарушения толерантности к глюкозе. Витамин D может стимулировать секрецию инсулина β-клетками поджелудочной железы, а также опосредованно активирует кальций-зависимую эндопептидазу β-клеток, которая преобразует проинсулин в активный инсулин. Витамин D может влиять на чувствительность тканей к инсулину, стимулируя экспрессию рецепторов инсулина в клетках. Витамин D может способствовать снижению в крови уровня общего холестерина, триглицеридов и липидов низкой плотности. Благодаря этим свойствам витамин D играет существенную роль в коррекции ожирения и метаболических нарушений. Ингибирует процессы перекисного окисления липидов.

Сердечно-сосудистая система. Витамин D играет важную роль в поддержании функции сердечно-сосудистой системы: позитивно влияет на внутренний слой и мышечную стенку сосудов, а также на процессы свертывания крови. Оказывает положительное действие на активность ренин-ангиотензиновой системы, участвующей в регуляции АД, способствуя нормализации тонуса артериальных сосудов и препятствуя повышению АД.

Иммунная система. Способствует поддержанию здоровой иммунной функции, положительно влияя как на врожденный, так и на приобретенный иммунитет. Запускает в клетках кожи, эпителия респираторного и желудочно-кишечного тракта синтез собственных антимикробных веществ: белков кателицидина и дефензина, уничтожающих вирусы, бактерии и грибы, благодаря чему способствует снижению риска развития простудных заболеваний. Витамин D регулирует синтез иммунными клетками веществ (противовоспалительных медиаторов), способствующих подавлению воспалительных реакций в организме, а также подавляет аутоиммунные реакции, препятствуя развитию иммунно-воспалительных состояний.

Нервная система. Витамин D участвует в процессах регуляции деятельности нервной системы, положительно влияя на когнитивные функции: память, внимание, способность усваивать информацию, работоспособность. Витамин D играет важную роль в механизмах защиты мозга от повреждения - нейропротекции. Способствует улучшению настроения за счет участия в процессе превращения триптофана (аминокислоты, поступающей в организм с пищей) в серотонин - нейромедиатор, имеющий огромное значение для психоэмоционального состояния человека. Витамин D способен оказывать позитивное действие на болевую чувствительность за счет подавления синтеза иммунными клетками воспалительных медиаторов.

Бронхолегочная система. Витамин D является необходимым фактором для поддержания нормальной функции легких. Участвует в поддержании функции мышц дыхательных путей, регуляции деятельности иммунных клеток и здоровом воспалительном ответе. Витамин D способствует улучшению дыхательной функции легких и повышению защиты организма от широкого спектра инфекций, включая туберкулез и острые респираторные инфекции.

Кожа. Витамин D способствует улучшению обменных процессов в коже, повышению ее защитных свойств и запуску программ восстановления функции клеток кожи. Витамин D является фактором защиты кожи от фотостарения (при котором снижается барьерная функция кожи и продукция коллагена, кожа теряет упругость, становится сухой и дряблой, склонной к развитию воспалительных изменений).

Пищеварительная система. Витамин D влияет на гомеостаз слизистой оболочки ЖКТ, способствуя защите и сохранению целостности эпителиального барьера и его заживляющей способности. Благодаря влиянию на функцию иммунных клеток, витамин D способствует подавлению аутоиммунных воспалительных процессов в кишечнике. Витамин D положительно влияет на функцию ЖКТ.

Регуляция энергетического обмена. Витамин D способствует снятию усталости и повышению тонуса организма, регулируя энергетический потенциал клеток: в результате влияния витамина D в митохондриях клеток повышается выработка АТФ (аденозинтрифосфата), являющегося собственным универсальным источником энергии для всех биохимических процессов, протекающих в организме.

Регуляция клеточного роста. Витамин D имеет регулирующее влияние на рост, развитие и обновление клеток.

Эпидемиологические исследования, проведенные в России, установили, что сниженная концентрация витамина D в крови наблюдается у 50-92% взрослого населения трудоспособного возраста и детей вне зависимости от сезона года.

Причинами дефицита витамина D у большей части российского населения являются как недостаточное его потребление с пищей, так и низкий уровень его синтеза в коже вследствие географического расположения территории РФ (низкая инсоляция).

Нарушения здоровья, ассоциированные с дефицитом витамина D:

• основным проявлением дефицита витамина D в детском возрасте является рахит, у взрослых - остеомаляция;
• у пожилых людей дефицит витамина D в первую очередь ассоциирован с мышечной слабостью, плохой физической функцией и нарушением баланса, повышенной хрупкостью костей.

Комиссией по диетическим продуктам, питанию и аллергии Комитета по продовольствию Европейского ведомства по безопасности пищевых продуктов установлена связь между потреблением витамина D с пищей и его вкладом в нормальное функционирование иммунной системы.

Витамин D₃ (колекальциферол) при пероральном приеме практически полностью всасывается (до 80%) в дистальном отделе тонкого кишечника за счет образования в среде тонкого кишечника мицеллярных соединений. C_max в тканях достигается через 4-5 ч, после чего концентрация несколько снижается, сохраняясь длительное время на постоянном уровне.

* ТРТС 022/2011, "Пищевая продукция в части ее маркировки";
** Не превышает верхний допустимый уровень потребления, "Единые санитарно-эпидемиологические и гигиенические требования к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)" Таможенного союза ЕврАзЭС.

Всасывание

Рифаксимин в полиморфной форме альфа практически не всасывается при приеме внутрь (менее 1%). При повторном применении у здоровых добровольцев и у пациентов с поврежденной слизистой оболочкой кишечника, при воспалительных заболеваниях кишечника концентрация в плазме очень низкая (менее 10 нг/мл). При применении препарата через 30 мин после приема жирной пищи отмечали не имеющее клинической значимости повышение системного всасывания рифаксимина.

Распределение

Рифаксимин умеренно связывается с белками плазмы. Связывание с белками у здоровых добровольцев составляет 67.5%, а у пациентов с печеночной недостаточностью 62%.

Выведение

Выводится из организма в неизменном виде кишечником (96.9% от принятой дозы), т.к. не подвергается деградации и метаболизму при прохождении через ЖКТ. Обнаруживаемый с помощью меченых изотопов в моче рифаксимин составляет не более 0.025% от принятой внутрь дозы. Менее 0.01% от дозы выводится почками в виде 25-дезацетилрифаксимина, единственного метаболита рифаксимина, идентифицированного у человека. Выведение почками ¹⁴С-рифаксимина не превышает 0.4%. Системная экспозиция нелинейная, дозозависимая, что сопоставимо с всасыванием рифаксимина, возможно, ограниченным скоростью растворения.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нет клинических данных о применении рифаксимина при почечной недостаточности.

Системная экспозиция у пациентов с печеночной недостаточностью превышает таковую у здоровых добровольцев. Повышение системной экспозиции у этих пациентов следует рассматривать в свете локального действия рифаксимина в кишечнике и его низкой системной биодоступности, а также имеющихся данных по безопасности рифаксимина у пациентов с циррозом печени.

Фармакокинетика рифаксимина у детей не изучалась.

Данные о применении рифаксимина при беременности весьма ограничены. Исследования на животных показали преходящее влияние рифаксимина на оссификацию и строение скелета у плода. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Применение рифаксимина при беременности не рекомендуется.

Неизвестно, проникает ли рифаксимин в грудное молоко. Нельзя исключить риска для ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Для решения вопроса о продолжении приема рифаксимина в период грудного вскармливания необходимо оценить соотношение риска для ребенка и пользы для матери.

Клинические данные свидетельствуют, что рифаксимин неэффективен при лечении кишечных инфекций, вызванных Сampylobacter jejuni, Salmonella spp., Shigella spp., которые вызывают диарею, лихорадку, выделение крови со стулом. Препарат Альфаксим не рекомендуется применять, если у пациентов наблюдаются лихорадка и жидкий стул с кровью. Препарат Альфаксим следует отменить, если симптомы диареи усиливаются или сохраняются более 48 ч. Следует назначить другую антибактериальную терапию. Лечение диареи путешественника не должно превышать 3 дней.

Известно, что Clostridium difficile-ассоциированная диарея, может развиться при применении почти всех антибактериальных средств, включая рифаксимин. Потенциальную взаимосвязь рифаксимина с развитием Clostridium difficile-ассоциированной диареи и псевдомембранозного колита нельзя исключить. Опыт применения рифаксимина совместно с другими рифамицинами отсутствует.

Следует соблюдать осторожность при сопутствующем приеме рифаксимина и ингибитора Р-гликопротеина, такого как циклоспорин.

Пациентов необходимо предупредить, что, несмотря на незначительное всасывание рифаксимина (менее 1%), применение препарата может вызвать окрашивание мочи в красноватый цвет: это обусловлено активным веществом рифаксимином, который, как и большинство антибиотиков этого ряда (рифамицины), имеет красновато-оранжевую окраску.

При развитии суперинфекции, вызванной микроорганизмами, нечувствительными к рифаксимину, прием препарата Альфаксим следует прекратить и назначить соответствующую терапию.

Вследствие влияния рифаксимина на кишечную флору эффективность пероральных контрацептивов, содержащих эстрогены, может снизиться после его приема. Рекомендуется применять дополнительные меры контрацепции при приеме препарата Альфаксим , особенно, если содержание эстрогенов в пероральных контрацептивах менее 50 мкг.

Прием препарата Альфаксим возможен не ранее чем через 2 ч после приема активированного угля.

Препарат Альфаксим содержит в составе краситель солнечный закат желтый алюминиевый лак, который может вызывать аллергические реакции.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Хотя головокружение и сонливость наблюдаются при применении препарата Альфаксим , однако он не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и заниматься видами деятельности, требующими повышенного внимания и быстроты психомоторных реакций. В случае появления головокружения и сонливости при применении препарата следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Перед применением рекомендуется проконсультироваться с врачом.

Детримакс Витамин Д3 не имеет противопоказаний к применению в период беременности, но принимать следует с осторожностью.

Исследования in vitro показывают, что рифаксимин не ингибирует изоферменты системы цитохрома Р450 (CYP1А2, 2А6, 2В6, 2С8, 2С9, 2С19, 2D6, 2E1 и 3А4) и не индуцирует CYP1А2 и CYP2В6, но является слабым индуктором CYP3А4.

Клинические исследования лекарственного взаимодействия свидетельствуют, что у здоровых добровольцев рифаксимин не оказывает значительного влияния на фармакокинетику лекарственных средств, метаболизирующихся с участием CYP3А4. У пациентов с нарушением функции печени нельзя исключить, что рифаксимин может снизить экспозицию лекарственных средств субстратов CYP3А4 (например, варфарин, противоаритмические, противосудорожные и т.д.) при одновременном применении с ними, т.к. при печеночной недостаточности имеет более высокую системную экспозицию по сравнению со здоровыми добровольцами.

У пациентов, продолжающих прием варфарина и рифаксимина, регистрировали снижение и повышение МНО (в некоторых случаях с эпизодами кровотечений). Если совместный прием препаратов необходим, следует проводить тщательный мониторинг МНО в начале и по окончании лечения. Для поддержания желаемого уровня антикоагуляции может понадобиться подбор дозы пероральных антикоагулянтов.

Исследования in vitro позволяют предполагать, что рифаксимин является умеренным субстратом Р-гликопротеина и метаболизируется с помощью изофермента CYP3А4.

Неизвестно, повышают ли системную экспозицию рифаксимина лекарственные средства, которые ингибируют CYP3А4 при одновременном применении с ним.

У здоровых добровольцев совместный прием разовой дозы циклоспорина (600 мг), мощного ингибитора Р-гликопротеина, и разовой дозы рифаксимина (550 мг) приводил к 83-кратному и 124-кратному увеличению средних значений С_max и AUC_∞ рифаксимина. Клиническая значимость такого повышения для системного воздействия неизвестна.

Потенциальное взаимодействие рифаксимина с другими лекарственными средствами, которые выводятся из клетки с помощью Р-гликопротеина или других транспортных белков (МRP2, MRP4, BCRP, BSEP), маловероятны.

По данным клинических исследований у пациентов с диареей путешественника дозы рифаксимина до 1800 мг/сут хорошо переносились. Даже у пациентов с нормальной бактериальной флорой кишечника рифаксимин в дозе до 2400 мг/сут в течение 7 дней не вызывал неблагоприятных симптомов.

Лечение: при случайной передозировке проводят симптоматическую и поддерживающую терапию.