Йодомарин и Клофарабин-Тева

• профилактика эндемического зоба (особенно у детей, подростков, у женщин при беременности и в период грудного вскармливания);
• профилактика рецидива зоба после его хирургического удаления или после окончания медикаментозного лечения препаратами гормонов щитовидной железы;
• лечение диффузного эутиреоидного зоба, вызванного дефицитом йода у детей, подростков и у взрослых в возрасте до 40 лет.

Профилактика эндемического зоба

Новорожденные и дети в возрасте до 12 лет - 50-100 мкг/сут.

Дети старше 12 лет и взрослые - 100-200 мкг/сут.

При беременности и в период лактации - 200 мкг/сут.

Профилактика рецидива зоба

Назначают по 100-200 мкг/сут.

Лечение эутиреоидного зоба

Новорожденные и дети в возрасте от 1 года до 18 лет - 100-200 мкг/сут.

Взрослые до 40 лет - 300-500 мкг/сут.

Профилактический прием проводится в течение нескольких лет, при наличии показаний - пожизненно.

Для лечения зоба у новорожденных, в среднем, достаточно 2-4 недель; у детей, подростков и взрослых обычно требуется 6-12 месяцев, возможен длительный прием.

Продолжительность лечения устанавливается лечащим врачом.

Лечение должно проводиться под контролем врача, имеющего опыт лечения пациентов с острыми лейкозами.

Вводят в/в путем инфузии по специальной схеме, в зависимости от клинической ситуации.

Рекомендуемая доза - 52 мг/м². В зависимости от развития токсических реакций проводится коррекция дозы.

• гипертиреоз;
• токсическая аденома щитовидной железы, узловой зоб при применении в дозах более 300 мкг/сут (за исключением периода предоперационной йодотерапии с целью блокады функции щитовидной железы);
• герпетиформный (старческий) дерматит Дюринга;
• повышенная чувствительность к йоду.

Препарат не следует применять при гипотиреозе, за исключением тех случаев, когда развитие последнего вызвано выраженным дефицитом йода.

Следует избегать назначения препарата при терапии радиоактивным йодом, наличии или при подозрении на рак щитовидной железы.

Почечная недостаточность тяжелой степени; печеночная недостаточность тяжелой степени; беременность; период лактации (грудного вскармливания); детский возраст до 1 года (отсутствие данных о безопасности и эффективности применения клофарабина в данной возрастной группе); повышенная чувствительность к клофарабину.

При профилактическом применении препарата у пациентов любого возраста побочных эффектов, как правило, не наблюдается.

Со стороны эндокринной системы: при применении препарата в дозе более 150 мкг/сут скрытый гипертиреоз может перейти в манифестную форму; при применении препарата в дозе, превышающей 300 мкг/сут, возможно развитие йод-индуцированного тиреотоксикоза (особенно у пациентов пожилого возраста, страдающих зобом в течение длительного времени, при наличии узлового зоба или диффузного токсического зоба).

Аллергические реакции: редко - йодизм, проявляющийся металлическим привкусом во рту, отечностью и воспалением слизистых оболочек ("йодный" ринит, конъюнктивит, бронхит), "йодной" лихорадкой, "йодными" угрями; в отдельных случаях - отек Квинке, эксфолиативный дерматит.

Инфекционные и паразитарные заболевания: септический шок, сепсис, бактериемия, опоясывающий лишай, простой герпес, кандидоз слизистой оболочки полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile.

Доброкачественные, злокачественные и неуточненные новообразования (включая кисты и полипы): синдром лизиса опухоли.

Со стороны системы кроветворения: фебрильная нейтропения, нейтропения.

Аллергические реакции: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ: дегидратация, гипонатриемия.

Психические нарушения: тревога, ажитация, беспокойство, изменения психического статуса.

Со стороны нервной системы: головная боль, сонливость, периферическая невропатия, парестезия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха: гипоакузия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: перикардиальный выпот, тахикардия, "приливы" крови к кожным покровам, артериальная гипотензия; синдром повышенной проницаемости капилляров.

Со стороны дыхательной системы: респираторный дистресс-синдром, носовое кровотечение, одышка, тахипноэ, кашель, пневмония.

Со стороны пищеварительной системы: анорексия, снижение аппетита, тошнота, рвота, стоматит, язвы слизистой оболочки полости рта, кровотечение изо рта, кровоточивость десен, кровавая рвота, боли в животе, боли в эпигастрии, диарея, прокталгия, повышение активности амилазы и липазы в сыворотке крови на фоне панкреатита, энтероколит (включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile), гипербилирубинемия, желтуха, повышение активности АЛТ и ACT.

Со стороны мочевыделительной системы: гематурия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, зуд, макуло-папулезная сыпь, петехии, эритема, зудящая сыпь, отслоение рогового слоя эпидермиса, генерализованная сыпь, алопеция, генерализованная эритема, гиперпигментация кожи, эритематозная сыпь, сухость кожи, гипергидроз, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз.

Со стороны костно-мышечной системы: боли в конечностях, миалгия, боли в костях, боли в грудной клетке, артралгия, боли в области шеи и спины.

Прочие: повышенная утомляемость, раздражительность, повышение температуры тела, озноб, воспаление слизистых оболочек, полиорганная недостаточность, синдром системной воспалительной реакции, боль, отек, периферические отеки, чувство жара, чувство недомогания, вено-окклюзионная болезнь, гематомы, снижение массы тела, ушибы.

Препарат йода для лечения и профилактики заболеваний щитовидной железы. Йод является жизненно важным микроэлементом, необходимым для нормальной работы щитовидной железы. Тиреоидные гормоны выполняют множество жизненно важных функций, в т.ч. регулируют обмен белков, жиров, углеводов и энергии в организме, деятельность головного мозга, нервной и сердечно-сосудистой систем, половых и молочных желез, а также рост и развитие ребенка.

Применение препарата восполняет дефицит йода в организме, препятствуя развитию йододефицитных заболеваний, способствует нормализации функции щитовидной железы, что особенно важно для детей и подростков, а также при беременности и в период лактации.

Противоопухолевое средство, антиметаболит из группы антагонистов пурина.

Действие клофарабина обусловлено 3 механизмами:

• ингибирование ДНК-полимеразы α, приводящее к прекращению удлинения цепи ДНК и/или синтеза/репарации ДНК;
• ингибирование рибонуклеотидредуктазы с истощением клеточного запаса дезоксинуклеотидтрифосфата (дНТФ);
• нарушение целостности митохондриальной мембраны с высвобождением цитохрома С и других факторов апоптоза, что приводит к запрограммированной гибели клеток и даже лимфоцитов вне фазы деления.

Клофарабин сначала диффундирует или транспортируется в клетки-мишени, где последовательно фосфорилируется внутриклеточными киназами до моно- и дифосфата, после чего образуется активный конъюгат - клофарабин 5’-трифосфат. Клофарабин обладает высокой аффинностью к одному из ферментов, активирующих фосфорилирование - дезоксицитидинкиназе, которая превосходит аффинность естественного субстрата дезоксицитидинкиназы - дезоксицитидина.

Кроме того, клофарабин обладает более высокой устойчивостью к разрушению в клетках под воздействием аденозиндезаминазы и пониженной чувствительностью к фосфоролитическому расщеплению, по сравнению с другими активными веществами того же класса, тогда как степень сродства клофарабинтрифосфата с ДНК-полимеразой α и рибонуклеотидредуктазой одинакова или превышает таковую у дезоксиаденозинтрифосфата.

Исследования in vitro показали, что клофарабин замедляет клеточный рост и оказывает цитотоксическое действие на многие быстро пролиферирующие клеточные линии в опухолях кроветворных клеток и солидных опухолях. Также клофарабин проявлял активность в отношении лимфоцитов и макрофагов в состоянии покоя. Кроме того, клофарабин замедлял рост опухоли и, в некоторых случаях, вызывал регрессию ряда имплантированных мышам ксенотрансплантатов человеческих и мышиных опухолей.

V_d (в равновесном состоянии) составляет 172 л/м². Связывание с белками плазмы крови составляет 47.1%, с альбумином сыворотки крови - 27.0%. T_1/2 клофарабина составляет 5.2 ч, T_1/2 клофарабинтрифосфата (метаболита клофарабина) составляет более 24 ч. Общий клиренс - 28.8 л/ч/м² почечный клиренс - 10.8 л/ч/м.

Клофарабин выводится как почками, так и внепочечным путем. Около 60% введенной дозы клофарабина через 24 ч выводится почками в неизмененном виде. Клиренс клофарабина значительно превышает клубочковую фильтрацию, что указывает на то, что основными механизмами почечной элиминации являются не только клубочковая фильтрация, но и канальцевая секреция. Однако, поскольку клофарабин практически не метаболизируется изоферментами CYP450, пути внепочечной экскреции в настоящее время остаются неизвестными.

При беременности и в период лактации потребность в йоде возрастает, поэтому особенно важным является применение препарата в достаточных дозах (200 мкг/сут) для обеспечения адекватного поступления йода в организм.

Применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания) возможно только в рекомендуемых дозах, т.к. активное вещество проникает через плаценту и выделяется с грудным молоком.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Т.к. влияние клофарабина на репродуктивную функцию у человека неизвестно, планирование зачатия ребенка должно обсуждаться с пациентами в каждом конкретном случае отдельно.

Женщины репродуктивного возраста и мужчины, ведущие половую жизнь, во время лечения должны использовать надежные методы контрацепции. Поскольку неизвестно, влияет ли терапия клофарабином на фертильность человека, при необходимости пациентам должна быть дана рекомендация по консервации спермы или яйцеклеток до начала курса лечения клофарабином.

Возможно применение у детей по показаниям.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность к управлению транспортными средствами и к другим потенциально опасным видам деятельности.

С осторожностью: почечная недостаточность легкой или средней степени; печеночная недостаточность легкой или средней степени; трансплантация гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе.

В период лечения следует тщательно контролировать:

• общий анализ крови с подсчетом количества тромбоцитов на регулярной основе; у пациентов, у которых развиваются цитопении, эти анализы следует повторять чаще;
• функции почек и печени до лечения, во время активного лечения и после лечения; при существенном повышении концентрации креатинина или билирубина, лечение клофарабином следует немедленно прекратить;
• дыхательную функцию, АД, водно-электролитный баланс и массу тела во время и сразу после завершения 5-дневной терапии клофарабином.

Следует ожидать подавление функции костного мозга, которое, как правило, является обратимым и дозозависимым. У пациентов, получавших терапию клофарабином, наблюдалась тяжелая супрессия костного мозга, в т.ч. нейтропения, анемия и тромбоцитопения. Кроме того, в клинических исследованиях в начале лечения у большинства пациентов имелись гематологические нарушения, являющиеся проявлениями лейкоза. Вследствие уже существующего ослабления иммунитета и длительной нейтропении, которая может развиваться при лечении клофарабином, пациенты имеют риск развития тяжелых сопутствующих инфекций, в т.ч. сепсиса с потенциально летальным исходом. Пациентов следует постоянного наблюдать на предмет наличия признаков и симптомов инфекции и проводить соответствующую терапию.

Во время лечения клофарабином сообщалось о случаях энтероколита, включая нейтропенический колит, тифлит и колит, вызванный Clostridium difficile, которые чаще всего развивались в течение 30 дней от начала лечения и при применении комбинированной химиотерапии. Эти заболевания могут приводить к развитию таких осложнений как некроз, перфорация кишечника или сепсис, которые могут иметь летальный исход. Поэтому пациентов следует наблюдать для своевременного выявления симптомов и признаков энтероколита.

При применении клофарабина сообщалось о развитии синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, включая случаи с летальным исходом. При развитии эксфолиативной или буллезной сыпи или при подозрении на развитие синдрома Стивенса-Джонсона и токсического эпидермального некролиза, терапию клофарабином следует прекратить. Применение клофарабина приводит к быстрому уменьшению количества периферических лейкозных клеток. Пациенты, получающие терапию клофарабином, должны постоянного наблюдаться на предмет возникновения у них проявлений и симптомов синдрома лизиса опухоли и высвобождения цитокинов (таких как тахипноэ, тахикардия, артериальная гипотензия, отек легких), которые могут привести к развитию синдрома системной воспалительной реакции (ССВР), синдрома повышенной проницаемости капилляров и/или органной дисфункции.

В случае ожидания развития гиперурикемии (возникающей при синдроме лизиса опухоли) необходимо рассмотреть вопрос о профилактическом применении аллопуринола.

Пациентам необходимо в/в введение жидкостей в течение всего 5-дневного периода лечения клофарабином для уменьшения эффектов лизиса опухоли и других осложнений.

Профилактическое применение ГКС (например, 100 мг/м² гидрокортизона с 1-го по 3-й день цикла терапии клофарабином) может быть полезным для предотвращения развития ССВР или синдрома повышенной проницаемости капилляров.

При появлении ранних признаков ССВР, синдрома повышенной проницаемости капилляров или выраженной органной дисфункции следует немедленно прекратить введение клофарабина и начать лечение этих тяжелых осложнений. Кроме того, лечение клофарабином следует отменить в случае снижения АД по любой из причин во время 5-дневного периода введения препарата. После стабилизации состояния пациента и восстановления функции органов до исходного состояния можно рассматривать вопрос о возобновлении терапии клофарабином, обычно в более низкой дозе.

Пациенты с заболеваниями сердца или получающие лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца, должны находиться под постоянным медицинским контролем во время терапии клофарабином.

У пациентов, получающих клофарабин, может наблюдаться рвота и диарея, поэтому пациентов необходимо предупредить о соответствующих мерах для профилактики обезвоживания. Пациентов следует проинструктировать о необходимости обращения за медицинской помощью при появлении головокружения, ощущения "легкости" в голове, обморочных состояний или уменьшения диуреза. Следует рассмотреть вопрос о профилактическом применении противорвотных препаратов.

Отсутствует опыт применения клофарабина у пациентов с нарушениями функции печени (при концентрации билирубина сыворотки крови >1.5×ВГН в сочетании с увеличением активности ACT и АЛТ >5×ВГН), однако печень является органом-мишеныо токсичности клофарабина. В связи с этим клофарабин должен применяться с осторожностью при легкой и умеренно выраженной печеночной недостаточности. Следует по возможности избегать одновременного применения гепатотоксичных лекарственных препаратов. Если у пациента развивается гематологическая токсичность в виде нейтропении 4 степени тяжести (АЧН < 0.5×10⁹/л), длившаяся > 4 недель, то в следующем цикле следует снизить дозу клофарабина на 25%.

Всем пациентам, у которых развилась тяжелая негематологическая токсичность (3 степень тяжести по СТС NCI США) в третьем цикле, тяжелая токсичность, которая продолжалась более 14 дней (за исключением тошноты и рвоты), или угрожающая жизни или инвалидизирующая неинфекционная негематологическая токсичность (4 степень тяжести по СТС NCI США) лечение клофарабином следует прекратить.

У пациентов, перенесших ранее трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток, может быть выше риск гепатотоксичности в виде развития веноокклюзионной болезни после лечения клофарабином (40 мг/м²) в сочетании с этопозидом (100 мг/м²) и циклофосфамидом (440 мг/м²). У детей и взрослых пациентов отмечались нежелательные реакции серьезной гепатотоксичности в виде веноокклюзионной болезни, которые могли заканчиваться летально (см. раздел "Побочное действие"). В исследовании I/II фазы по комбинированной терапии клофарабином у пациентов детского возраста с рецидивирующим или рефрактерным к лечению острым лейкозом наблюдались тяжелые гепатотоксические осложнения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Возможно развитие нежелательных эффектов (головокружение, ощущения "легкости" в голове, обмороки) в период лечения, при появлении описанных нежелательных реакций не следует управлять транспортными средствами и механизмами.

Дефицит йода повышает, а избыток йода понижает эффективность терапии гипертиреоза тиреостатическими средствами (перед или во время лечения гипертиреоза рекомендуется, по возможности, избегать любого применения йода). С другой стороны, тиреостатические средства ингибируют переход йода в органическое соединение в щитовидной железе и, таким образом, могут вызывать образование зоба.

Одновременное лечение высокими дозами йода и препаратами солей лития может способствовать возникновению зоба и гипотиреоза.

Высокие дозы препарата в сочетании с калийсберегающими диуретиками могут приводить к гиперкалиемии.

Ингибиторы или индукторы изоферментов CYP - взаимодействие маловероятно, т.к. клофарабин практически не метаболизируется ферментной системой цитохрома Р450. Кроме того, маловероятно, что клофарабин может ингибировать любой из 5 основных изоферментов CYP (1А2, 2С9, 2С19, 2D6 и 3А4) или индуцировать два из этих изоферментов (1А2 и 3А4) при концентрации в плазме крови, достигающейся после в/в инфузии в дозе 52 мг/м²/сут. Таким образом, ожидается, что клофарабин не будет влиять на метаболизм активных веществ, являющихся субстратами данных изоферментов.

Препараты, обладающие нефротоксическим действием и элиминирующиеся путем канальцевой секреции, такие как НПВС, амфотерицин В, метотрексат, аминозиды, препараты платины, фоскарнет натрия, пентамидин, циклоспорин, такролимус, ацикловир и валганцикловир - следует избегать одновременного приема, особенно во время 5-дневного периода введения клофарабина , т.к. клофарабин выводится в основном почками.

Препараты, обладающие гепатотоксическим действием - следует избегать одновременного применения, поскольку печень является потенциальным органом-мишенью для проявления цитотоксического действия.

Лекарственные препараты, влияющие на АД или функцию сердца - пациентов следует тщательно наблюдать.