Квадрапарин-СОЛОфарм и Эдарби КЛО

• профилактика венозных тромбозов и эмболий при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска, особенно при ортопедических и общехирургических вмешательствах, включая онкологические;
• профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний, включая острую сердечную недостаточность и декомпенсацию хронической сердечной недостаточности (III или IV класс NYHA), дыхательную недостаточность, а также при тяжелых инфекциях и ревматических заболеваниях при повышенном риске венозного тромбообразования (см. раздел "Особые указания");
• лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии, кроме случаев тромбоэмболии легочной артерии, требующих тромбоэмболической терапии или хирургического вмешательства;
• профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа;
• острый коронарный синдром:
  • лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST в сочетании с пероральным приемом ацетилсалициловой кислоты;
  • лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST у пациентов, подлежащих медикаментозному лечению или последующему чрескожному коронарному вмешательству (ЧКВ).

• эссенциальная гипертензия (пациентам, которым показана комбинированная терапия).

Подкожно, за исключением особых случаев (см. ниже подразделы "Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения при проведении гемодиализа" и "Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства").

Профилактика венозных тромбозов и эмболии при хирургических вмешательствах у пациентов умеренного и высокого риска

Пациентам с умеренным риском развития тромбозов и эмболий (например, абдоминальные операции) рекомендуемая доза препарата составляет 20 мг 1 раз/сут п/к.

Первую инъекцию следует сделать за 2 ч до хирургического вмешательства.

Пациентам с высоким риском развития тромбозов и эмболий (например, при ортопедических операциях, хирургических операциях в онкологии, пациентам с дополнительными факторами риска, не связанными с операцией, такими как врожденная или приобретенная тромбофилия, злокачественное новообразование, постельный режим более трех суток, ожирение, венозный тромбоз в анамнезе, варикозное расширение вен нижних конечностей, беременность) препарат рекомендуется в дозе 40 мг 1 раз/сут п/к, с введением первой дозы за 12 ч до хирургического вмешательства. При необходимости более ранней предоперационной профилактики (например, у пациентов с высоким риском развития тромбозов и тромбоэмболий, ожидающих отсроченную ортопедическую операцию) последняя инъекция должна быть сделана за 12 ч до операции и через 12 ч после операции.

Длительность лечения препаратом в среднем составляет 7-10 дней. При необходимости терапию можно продолжать до тех пор, пока сохраняется риск развития тромбоза и эмболии, и до тех пор, пока пациент не перейдет на амбулаторный режим.

При крупных ортопедических операциях может быть целесообразно после начальной терапии продолжение лечения путем введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение 5 недель.

Для пациентов с высоким риском венозных тромбоэмболий, перенесших хирургическое вмешательство, абдоминальную и тазовую хирургию по причине онкологического заболевания, может быть целесообразно увеличение продолжительности введения препарата в дозе 40 мг 1 раз/сут в течение четырех недель.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний

Рекомендуемая доза препарата составляет 40 мг 1 раз/сут, п/к, как минимум в течение 6-14 дней. Терапию следует продолжать до полного перехода пациента на амбулаторный режим (максимально в течение 14 дней).

Лечение тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии

Препарат вводится п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут. Режим дозирования должен выбираться врачом на основе оценки риска развития тромбоэмболии и риска развития кровотечений. У пациентов без тромбоэмболических осложнений и с низким риском развития венозной тромбоэмболии препарат рекомендуется вводить п/к из расчета 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут. У всех других пациентов, включая пациентов с ожирением, симптоматической тромбоэмболией легочных артерий, раком, повторной венозной тромбоэмболией и проксимальным тромбозом (в подвздошной вене) препарат рекомендуется применять в дозе 1 мг/кг 2 раза/сут.

Длительность лечения в среднем составляет 10 дней. Следует сразу же начать терапию непрямыми антикоагулянтами, при этом лечение препаратом необходимо продолжать до достижения терапевтического антикоагулянтного эффекта (значения МНО должны составлять 2.0-3.0).

Профилактика тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа

Рекомендуемая доза препарата составляет в среднем 1 мг/кг массы тела. При высоком риске развития кровотечения дозу следует снизить до 0.5 мг/кг массы тела при двойном сосудистом доступе или до 0.75 мг при одинарном сосудистом доступе.

При гемодиализе эноксапарин натрия следует вводить в артериальный участок шунта в начале сеанса гемодиализа. Одной дозы, как правило, достаточно для 4-часового сеанса, однако при обнаружении фибриновых колец при более продолжительном гемодиализе можно дополнительно ввести препарат из расчета 0.5-1 мг/кг массы тела. Данные в отношении пациентов, применяющих эноксапарин натрия для профилактики или лечения и во время сеансов гемодиализа, отсутствуют.

Лечение нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без подъема сегмента ST

Препарат вводится из расчета 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч, п/к, при одновременном применении антитромбоцитарной терапии. Средняя продолжительность терапии составляет, как минимум, 2 дня и продолжается до стабилизации клинического состояния пациента. Обычно введение препарата продолжается от 2 до 8 дней.

Ацетилсалициловая кислота рекомендуется всем пациентам, не имеющим противопоказаний, с начальной дозой 150-300 мг внутрь с последующей поддерживающей дозой 75-325 мг 1 раз/сут.

Лечение острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, медикаментозное или с помощью чрескожного коронарного вмешательства

Лечение начинают с однократного внутривенного болюсного введения эноксапарина натрия в дозе 30 мг. Сразу же после него п/к вводят эноксапарин натрия в дозе 1 мг/кг массы тела. Далее препарат назначают п/к по 1 мг/кг массы тела каждые 12 ч (максимально 100 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 1 мг/кг массы тела для оставшихся подкожных доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 100 мг). Как можно скорее после выявления острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST пациентам необходимо назначить одновременно ацетилсалициловую кислоту и, если нет противопоказаний, прием ацетилсалициловой кислоты (в дозах 75-325 мг) следует продолжать ежедневно в течение не менее 30 дней.

Рекомендуемая продолжительность лечения препаратом составляет 8 дней или до выписки пациента из стационара (если период госпитализации составляет менее 8 дней).

При комбинации с тромболитиками (фибрин-специфическими и фибрин-неспецифическими) эноксапарин натрия следует вводить в интервале от 15 мин до начала тромболитической терапии и до 30 мин после нее.

У пациентов в возрасте 75 лет и старше не применяется начальное в/в болюсное введение. Препарат вводят п/к в дозе 0.75 мг/кг каждые 12 ч (максимально 75 мг эноксапарина натрия для каждой из первых двух п/к инъекций, затем - по 0.75 мг/кг массы тела для оставшихся п/к доз, то есть при массе тела более 100 кг разовая доза не может превышать 75 мг).

У пациентов, которым проводится чрескожное коронарное вмешательство, в случае, если последняя п/к инъекция эноксапарина натрия была проведена менее чем за 8 ч до раздувания введенного в место сужения коронарной артерии баллонного катетера дополнительного введения эноксапарина натрия не требуется. Если же последняя п/к инъекция эноксапарина натрия проводилась более чем за 8 ч до раздувания баллонного катетера, следует произвести дополнительное в/в болюсное введение эноксапарина натрия в дозе 0.3 мг/кг.

Особенности введения препарата

Предварительно заполненный одноразовый шприц готов к применению.

Препарат нельзя вводить внутримышечно!

Подкожное введение

Инъекции желательно проводить в положении пациента "лежа". При использовании предварительно заполненных шприцев во избежание потери препарата перед инъекцией не надо удалять пузырьки воздуха из шприца. Инъекции следует проводить поочередно в левую или правую переднелатеральную или заднелатеральную поверхность живота.

Иглу необходимо вводить на всю длину вертикально (не сбоку) в кожную складку, собранную и удерживаемую до завершения инъекции между большим и указательным пальцами. Складку кожи отпускают только после завершения инъекции.

Не следует массировать место инъекции после введения препарата.

Внутривенное болюсное введение

В/в болюсное введение эноксапарина натрия следует проводить через венозный катетер. Эноксапарин натрия не должен смешиваться или вводиться вместе с другими лекарственными препаратами. Для того, чтобы избежать присутствия в инфузионной системе следов других лекарственных препаратов и их взаимодействия с эноксапарином натрия, венозный катетер следует промывать достаточным количеством 0.9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы до и после в/в болюсного введения эноксапарина натрия. Эноксапарин натрия можно безопасно вводить с 0.9% раствором натрия хлорида и 5% раствором декстрозы.

Для проведения болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия при лечении острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST из стеклянных шприцев большего объема удаляют лишнее количество препарата с тем, чтобы в них оставалось только 30 мг (0.3 мл).

Дозу 30 мг можно непосредственно вводить в/в.

Для проведения в/в болюсного введения эноксапарина натрия через венозный катетер могут использоваться предварительно заполненные шприцы для п/к введения препарата 30 мг, 40 мг, 50 мг, 60 мг, 70 мг, 80 мг и 100 мг. Рекомендуется использовать шприцы 30 мг, 40 мг, 50 мг и 60 мг, т.к. это уменьшает количество удаляемого из шприца препарата. Шприцы 20 мг не используются, т.к. в них недостаточно препарата для болюсного введения 30 мг эноксапарина натрия.

Для повышения точности дополнительного в/в болюсного введения малых объемов в венозный катетер при проведении чрескожных коронарных вмешательств рекомендуется развести препарат до концентрации 3 мг/мл. Разведение раствора рекомендуется проводить непосредственно перед введением.

Для получения раствора эноксапарина натрия с концентрацией 3 мг/мл с помощью предварительно заполненного шприца 60 мг рекомендуется использовать емкость с инфузионным раствором 50 мл (т.е. с 0.9% раствором натрия хлорида или 5% раствором дектрозы). Из емкости с инфузионным раствором с помощью обычного шприца извлекается и удаляется 30 мл раствора. Эноксапарин натрия (содержимое шприца для п/к введения 60 мг) вводится в оставшиеся в емкости 20 мл инфузионного раствора. Содержимое емкости с разведенным раствором эноксапарина натрия осторожно перемешивается. Для введения с помощью шприца извлекается необходимый объем разведенного раствора эноксапарина натрия, который рассчитывается по формуле:

Объемы, которые вводят внутривенно после разведения до концентрации 3 мг/мл

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами

Переключение между эноксапарином натрия и антагонистами витамина К (АВК)

Для мониторирования эффекта АВК необходимо наблюдение врача и проведение лабораторных исследований [протромбиновое время, представленное как МНО].

Т.к. для развития максимального эффекта АВК требуется время, терапия эноксапарином натрия должна продолжаться в постоянной дозе так долго, как необходимо для поддержания значений МНО (по данным двух последовательных определений) в желаемом терапевтическом диапазоне в зависимости от показаний.

Для пациентов, которые получают АВК, отмена АВК и введение первой дозы эноксапарина натрия должны проводиться после того, как МНО снизилось ниже границы терапевтического диапазона.

Переключение между эноксапарином натрия и пероральными антикоагулянтами прямого действия (ПОАК)

Отмена эноксапарина натрия и назначение ПОАК должны проводиться за 0-2 ч до момента очередного запланированного введения эноксапарина натрия в соответствии с инструкцией по применению пероральных антикоагулянтов.

Для пациентов, получающих ПОАК, введение первой дозы эноксапарина натрия и отмена пероральных антикоагулянтов прямого действия должны проводиться в момент времени, соответствующий очередному запланированному применению ПОАК.

Применение при спинальной/эпидуральной анестезии или люмбальной пункции

В случае применения антикоагулянтной терапии во время проведения эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии или люмбальной пункции необходимо проведение неврологического мониторирования вследствие риска развития нейроаксиальных гематом (см. раздел "Особые указания").

Применение эноксапарина натрия в профилактических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум 12 ч после последней инъекции профилактической дозы эноксапарина натрия.

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 12 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 24 ч.

Предоперационное введение эноксапарина натрия за 2 ч до вмешательства в дозе 20 мг несовместимо с проведением нейроаксиальной анестезии.

Применение эноксапарина натрия в терапевтических дозах

Установка или удаление катетера должно проводиться спустя как минимум через 24 ч после последней инъекции терапевтической дозы эноксапарина натрия (см. раздел "Противопоказания").

При использовании непрерывной техники необходимо соблюдать по меньшей мере 24 ч интервал до удаления катетера.

У пациентов с КК ≥15 и <30 мл/мин следует рассмотреть вопрос об удвоении времени до момента пункции или введения/удаления катетера как минимум до 48 ч.

Пациентам, получающим эноксапарин натрия в дозах 0.75 мг/кг или 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут, не следует вводить вторую дозу препарата с целью увеличения интервала перед установкой или заменой катетера. Точно так же следует рассмотреть вопрос о возможности отсрочки введения следующей дозы препарата как минимум на 4 ч, исходя из оценки соотношения польза/риск (риск развития тромбоза и кровотечений при проведении процедуры с учетом наличия у пациентов факторов риска). В эти временные точки все еще продолжает выявляться анти-Ха активность препарата, и отсрочки по времени не являются гарантией того, что развития нейроаксиальной гематомы удастся избежать.

Режим дозирования у особых групп пациентов

Дети до 18 лет

Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия у детей не установлены.

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет)

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек

Тяжелые нарушения функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни почек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) доза эноксапарина натрия снижается в соответствии с представленными ниже таблицами, т.к. у этих пациентов отмечается увеличение системной экспозиции (продолжительности действия) препарата.

При применении препарата в терапевтических дозах рекомендуется следующая коррекция режима дозирования:

При применении препарата с профилактической целью рекомендуется коррекция режима дозирования, представленная в таблице ниже:

Рекомендованная коррекция режима дозирования не применяется при гемодиализе.

Нарушения функции почек легкой (КК ≥50 и <80 мл/мин) и умеренной (КК ≥30 и <50 мл/мин) степени тяжести. Коррекции дозы не требуется, однако пациенты должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Пациенты с нарушениями функции печени

В связи с отсутствием клинических исследований препарат следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени.

Инструкция по самостоятельному выполнению инъекции эноксапарина натрия

1. Вымойте руки и участок кожи (место для инъекции), в который Вы будете вводить препарат, водой с мылом. Высушите их.
2. Примите удобное положение "сидя" или "лежа" и расслабьтесь. Убедитесь, что Вы хорошо видите место, в которое собираетесь вводить препарат. Оптимально использовать кресло для отдыха, шезлонг или кровать, обложенную подушками для опоры.
3. Выберите место для проведения инъекции в правой или левой части живота. Это место должно находиться на расстоянии как минимум 5 см от пупка или вокруг имеющихся рубцов и кровоподтеков. Чередуйте места инъекций в правой и левой частях живота в зависимости от того, куда Вы вводили препарат в предыдущий раз.
4. Протрите место для инъекции тампоном, смоченным спиртом.
5. Осторожно снимите колпачок с иглы шприца с препаратом. Отложите колпачок. Шприц предварительно заполнен и готов к использованию. Не нажимайте на поршень для вытеснения пузырьков воздуха до введения иглы в место инъекции. Это может привести к потере препарата. После удаления колпачка не допускайте прикосновения иглы к каким-либо предметам. Это необходимо для сохранения стерильности иглы.

Внимание: при наличии защитной этикетки для иглы - следуйте Инструкции по использованию защитной этикетки для иглы, приведенной ниже.

1. Удерживайте шприц в одной руке так, как Вы держите карандаш, а другой рукой осторожно сожмите протертое спиртом место для введения препарата между большим и указательным пальцами так, чтобы образовать складку кожи. Удерживайте кожную складку все время, пока Вы вводите препарат.
2. Удерживайте шприц таким образом, чтобы игла была направлена вниз (вертикально под углом 90°). Введите иглу на всю длину в кожную складку.
3. Нажмите пальцем на поршень. Это обеспечит введение препарата в подкожную жировую ткань живота. Удерживайте кожную складку все время, пока вы вводите препарат.
4. Извлеките иглу, потянув ее назад без отклонения от оси. Теперь можно прекратить удержание кожной складки.

Внимание: при наличии устройства предохранительного - следуйте Инструкции по использованию устройства предохранительного, приведенной ниже.

1. В целях предотвращения образования кровоподтека не растирайте место инъекции после введения препарата.
2. Утилизируйте использованный одноразовый шприц в мусорный контейнер

При применении препарата строго придерживайтесь рекомендаций, представленных в данной инструкции, а также указаний врача или провизора. При возникновении вопросов обратитесь к врачу или провизору

Инструкция по использованию защитной этикетки для иглы (при ее наличии)

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: не снимайте защитный колпачок до изгиба защитной этикетки!

Согните защитную этикетку для иглы в сторону приблизительно на 90°.

2.

Снимите защитный колпачок.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Внимание: не закрепляйте иглу в защитную этикетку пальцами!

Одной рукой закрепите иглу путем размещения защитной этикетки на жесткой устойчивой поверхности. Затем нажмите на защитную этикетку.

5.

Согните защитную этикетку приблизительно на 90° до тех пор, пока игла со слышимым щелчком не окажется в пластиковой части защитной этикетки.

6.

Утилизируйте одноразовый шприц с иглой в мусорный контейнер.

Инструкция по использованию устройства предохранительного

Внешний вид шприца перед применением

Внешний вид шприца после применения

Не вскрывая упаковку, проверьте целостность шприца, а также отсутствие жидкости в контурной ячейковой упаковке. Если Вы сомневаетесь в целостности шприца или его герметичности, возьмите другую упаковку.

Откройте контурную ячейковую упаковку.

Проверьте содержание препарата в шприце.

1.

Внимание: вынимая шприц из упаковки, не тяните шприц за плунжер или колпачок для иглы. Выньте шприц из упаковки, как показано на рисунке.

2.

Внимание: не снимайте колпачок иглы, держась за плунжер или основание иглы.

Снимите колпачок иглы, как показано на рисунке, держась за защитную систему во избежание травмирования или изгиба иглы.

3.

Сделайте инъекцию, как обычно.

4.

Зажав корпус шприца между указательным и средним пальцами, надавите на плунжер вниз до упора, чтобы ввести весь раствор.

Внимание: раствор должен быть введен полностью для срабатывания защитной системы.

5.

После завершения инъекции воспользуйтесь одним из предложенных вариантов:

1) Выньте иглу из места инъекции и отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

2) Не вынимая иглу из места инъекции, отпустите плунжер. Дождитесь, пока защитная система полностью закроет иглу.

Внимание: если защитная система не активировалась или активировалась частично - выбросите шприц с
незащищенной иглой. Т.к. игла не защищена, обратите особое внимание на то, чтобы избежать травм.

6.

Выбросите шприц с защищенной иглой в мусорный контейнер.

Эдарби Кло принимают внутрь 1 раз/сут независимо от времени приема пищи.

Рекомендованная начальная доза препарата Эдарби Кло составляет 40 мг азилсартана медоксомила + 12.5 мг хлорталидона 1 раз/сут.

При необходимости дополнительного снижения АД дозу препарата Эдарби Кло можно увеличить до максимальной 40 мг азилсартана медоксомила + 25 мг хлорталидона 1 раз/сут.

Эдарби Кло следует принимать ежедневно, без перерыва. В случае прекращения лечения пациент должен сообщить об этом врачу.

В случае пропуска приема очередной дозы пациенту следует принять следующую дозу в обычное время. Не следует принимать двойную дозу препарата Эдарби Кло.

Синдром отмены при внезапном прекращении приема азилсартана медоксомила после длительной терапии (в течение 6 мес) не наблюдался. Тем не менее, отмену препарата Эдарби Кло после продолжительного лечения следует проводить, по возможности, постепенно.

У пациентов пожилого возраста (65 лет и старше) не требуется коррекция начальной дозы препарата.

Нет клинического опыта применения препарата Эдарби Кло у пациентов с артериальной гипертензией с нарушением функции почек тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), поэтому применять препарат у данной категории пациентов не рекомендуется. У пациентов с нарушениями функции почек легкой и умеренной степени тяжести (КК более 30 мл/мин) не требуется коррекция режима дозирования.

Не рекомендуется применение препарата у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени, т.к. отсутствует клинический опыт применения (см. раздел Противопоказания). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

У пациентов со сниженным ОЦК перед началом применения препарата Эдарби Кло необходимо восполнить потери жидкости и электролитов.

У пациентов с артериальной гипертензией с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA) следует с осторожностью применять Эдарби Кло по причине отсутствия клинического опыта применения.

У пациентов негроидной расы коррекция дозы не требуется, т.к. антигипертензивное действие препарата Эдарби Кло у данной категории пациентов сходно с его действием у пациентов других рас.

• повышенная чувствительность к эноксапарину натрия, гепарину или его производным, включая другие низкомолекулярные гепарины;
• активное клинически значимое кровотечение, а также состояния и заболевания, при которых имеется высокий риск развития кровотечения, включая недавно перенесенный геморрагический инсульт, острую язву ЖКТ, наличие злокачественного новообразования с высоким риском кровотечений, недавно перенесенные операции на головном и спинном мозге, офтальмологические операции, известное или предполагаемое наличие варикозного расширения вен пищевода, артериовенозные мальформации, сосудистые аневризмы, сосудистые аномалии спинного и головного мозга;
• спинальная или эпидуральная анестезия или локо-региональная анестезия, когда эноксапарин натрия применялся для лечения в предыдущие 24 ч;
• иммуноопосредованная гепарин-индуцированная тромбоцитопения (в анамнезе) в течение 100 последних дней или наличие в крови циркулирующих антитромбоцитарных антител;
• детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены (см. раздел "Особые указания").

С осторожностью

Состояния, при которых имеется потенциальный риск развития кровотечения:

• нарушения гемостаза (в т.ч. гемофилия, тромбоцитопения, гипокоагуляция, болезнь Виллебранда), тяжелый васкулит;
• язвенная болезнь желудка или двенадцатиперстной кишки или другие эрозивно-язвенные поражения ЖКТ в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• неконтролируемая тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая или геморрагическая ретинопатия;
• тяжелый сахарный диабет;
• недавно перенесенная или предполагаемая неврологическая или офтальмологическая операция;
• проведение спинальной или эпидуральной анестезии (потенциальная опасность развития гематомы), спинномозговая пункция (недавно перенесенная);
• недавние роды;
• эндокардит бактериальный (острый или подострый);
• перикардит или перикардиальный выпот;
• почечная и/или печеночная недостаточность;
• внутриматочная контрацепция (ВМК);
• тяжелая травма (особенно ЦНС);
• открытые раны на больших поверхностях;
• одновременный прием препаратов, влияющих на систему гемостаза;
• гепарин-индуцированная тромбоцитопения без циркулирующих антител в анамнезе (более 100 дней).

Отсутствуют данные по клиническому применению эноксапарина натрия при следующих заболеваниях: активный туберкулез, лучевая терапия (недавно перенесенная).

• повышенная чувствительность к активным веществам и другим компонентам препарата;
• рефрактерная гипокалиемия;
• анурия;
• одновременный прием алискирена и алискиренсодержащих препаратов у пациентов с сахарным диабетом или умеренным или тяжелым нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²);
• тяжелые формы сахарного диабета;
• нарушения функции печени тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), т.к. отсутствует опыт применения;
• почечная недостаточность тяжелой степени (КК менее 30 мл/мин), т.к. отсутствует опыт применения;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• беременность и период грудного вскармливания.

С осторожностью:

• тяжелая хроническая сердечная недостаточность (IV ФК по классификации NYHA);
• нарушение функции почек (КК более 30 мл/мин);
• нарушение функции печени легкой и умеренной степени (5-9 баллов по шкале Чайлд-Пью);
• двусторонний стеноз почечных артерий и стеноз артерии единственной функционирующей почки;
• ишемическая кардиомиопатия;
• ишемические цереброваскулярные заболевания;
• состояние после трансплантации почки;
• состояния, сопровождающиеся уменьшением ОЦК (в т.ч. рвота, диарея, применение диуретиков в высоких дозах), а также у пациентов, соблюдающих диету с ограничением поваренной соли;
• первичный гиперальдостеронизм;
• гиперурикемия, подагра;
• гипокалиемия;
• бронхиальная астма;
• системная красная волчанка;
• стеноз аортального и митрального клапана;
• гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия (ГОКМП);
• возраст старше 75 лет.

Изучение побочных эффектов эноксапарина натрия проводилось более чем у 15000 пациентов, участвовавших в клинических исследованиях, из них у 1776 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях; у 1169 пациентов - при профилактике венозных тромбозов и эмболий у пациентов, находящихся на постельном режиме вследствие острых терапевтических заболеваний; у 559 пациентов - при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без тромбоэмболии легочной артерии; у 1578 пациентов - при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q; у 10176 пациентов - при лечении инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST.

Режим введения эноксапарина натрия отличался в зависимости от показаний. При профилактике венозных тромбозов и эмболий при общехирургических и ортопедических операциях или у пациентов, находящихся на постельном режиме, вводилось 40 мг п/к 1 раз/сут. При лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, пациенты получали эноксапарин натрия из расчета 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч или 1.5 мг/кг массы тела п/к 1 раз/сут. При лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q доза эноксапарина натрия составляла 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч, а в случае инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST проводилось в/в болюсное введение 30 мг с последующим введением 1 мг/кг массы тела п/к каждые 12 ч.

Частота возникновения нежелательных реакций определялась в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10 000 и <1/1000); очень редко (<1/10 000), частота неизвестна (не может быть подсчитана на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны сосудов

Кровотечения

В клинических исследованиях кровотечения были наиболее часто встречающимися нежелательными реакциями. К ним относились большие кровотечения, наблюдавшиеся у 4.2% пациентов (кровотечение считалось большим, если оно сопровождалось снижением содержания гемоглобина на 2 г/л и более, требовало переливания 2 или более доз компонентов крови, а также, если оно было забрюшинным или внутричерепным). Некоторые из этих случаев были летальными.

Как и при применении других антикоагулянтов при применении эноксапарина натрия возможно возникновение кровотечения, особенно при наличии факторов риска, способствующих развитию кровотечения, при проведении инвазивных процедур или применении препаратов, нарушающих гемостаз (см. разделы "Особые указания" и "Лекарственное взаимодействие").

При описании кровотечений ниже знак "*" означает указание на следующие виды кровотечений: гематома, экхимозы (кроме развившихся в месте инъекции), раневые гематомы, гематурия, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения.

Очень часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией или без нее; часто - кровотечения* при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме, и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца С) и инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - забрюшинные кровотечения и внутричерепные кровоизлияния у пациентов при лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; редко - забрюшинные кровотечения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и при лечении стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q.

Тромбоцитопения и тромбоцитоз

Очень часто - тромбоцитоз (количество тромбоцитов в периферической крови более 400 ×10⁹/л) при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее; часто - тромбоцитоз при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST, тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у хирургических пациентов и лечении тромбоза глубоких вен с тромбоэмболией легочной артерии или без нее, а также при остром инфаркте миокарда с подъемом сегмента ST; нечасто - тромбоцитопения при профилактике венозных тромбозов у пациентов, находящихся на постельном режиме и при лечении нестабильной стенокардии, инфаркта миокарда без зубца Q; очень редко - аутоиммунная тромбоцитопения при лечении пациентов с острым инфарктом миокарда с подъемом сегмента ST.

Другие клинически значимые нежелательные реакции вне зависимости от показаний

Нежелательные реакции, представленные ниже, сгруппированы по системно-органным классам, даны с указанием определенной выше частоты их возникновения и в порядке уменьшения их тяжести.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - кровотечение, тромбоцитопения, тромбоцитоз; редко - случаи развития аутоиммунной тромбоцитопении с тромбозом; в некоторых случаях тромбоз осложнялся развитием инфаркта органов или ишемии конечностей (см. раздел "Особые указания", подраздел "Контроль количества тромбоцитов в периферической крови").

Со стороны иммунной системы: часто - аллергические реакции.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень часто - повышение активности печеночных ферментов, главным образом повышение активности трансаминаз, более чем в 3 раза превышающее ВГН.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - крапивница, кожный зуд, эритема; нечасто - буллезный дерматит.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - гематома в месте инъекции, боль в месте инъекции, отек в месте инъекции, кровотечение, реакции повышенной чувствительности, воспаление, образование уплотнений в месте инъекции; нечасто - раздражение в месте инъекции, некроз кожи в месте инъекции.

Данные, полученные в пострегистрационный период

Следующие нежелательные реакции отмечались при постмаркетинговом применении препарата. Об этих побочных реакциях имелись спонтанные сообщения.

Со стороны иммунной системы: редко - анафилактические/анафилактоидные реакции, включая шок.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сосудов: редко - при применении эноксапарина натрия на фоне спинальной/эпидуральной анестезии или спинальной пункции отмечались случаи развития спинальной гематомы (или нейроаксиальной гематомы). Эти реакции приводили к развитию неврологических нарушений различной степени тяжести, включая стойкий или необратимый паралич (см. раздел "Особые указания»").

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - геморрагическая анемия; редко - эозинофилия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: редко - алопеция; в месте инъекции может развиться кожный васкулит, некроз кожи, которым обычно предшествует появление пурпуры или эритематозных папул (инфильтрированных и болезненных). В этих случаях терапию препаратом следует прекратить. Возможно образование твердых воспалительных узелков-инфильтратов в месте инъекции препарата, которые исчезают через несколько дней и не являются основанием для отмены препарата.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто - гепатоцеллюлярное поражение печени; редко - холестатическое поражение печени.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: редко - остеопороз при длительной терапии (более трех месяцев).

Лабораторные и инструментальные данные: редко - гиперкалиемия.

Определение частоты побочных реакций в соответствии с рекомендациями ВОЗ: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100; редко (>1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения; неуточненной частоты (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Комбинация азилсартана медоксомила и хлорталидона

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Хлорталидон (монотерапия)

Описание отдельных побочных реакций

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота побочных реакций - выраженное снижение АД и повышение концентрации креатинина - увеличивается по частоте встречаемости: с "нечасто" до "часто". Это связано с более эффективным снижением АД по сравнению с монотерапией азилсартана медоксомилом. Большинство этих эффектов были кратковременными или не прогрессирующими, пока пациенты продолжали терапию. После отмены препарата большинство случаев увеличения концентрации креатинина, не проходивших во время лечения, были обратимыми.

Повышение концентрации мочевой кислоты при применении препарата Эдарби Кло обусловлено входящим в его состав хлорталидоном и зависит от дозы диуретика. Сообщения о развитии подагры были нечастыми даже при длительной терапии.

При одновременном применении азилсартана медоксомила с хлорталидоном частота возникновения побочной реакции, такой как гипокалиемия, снижается.

Если любые из указанных выше побочных эффектов усугубляются или появляются любые другие побочные эффекты, пациенту следует сообщить об этом врачу.

Эноксапарин натрия - низкомолекулярный гепарин со средней молекулярной массой около 4500 дальтон: менее 2000 дальтон - <20%, от 2000 до 8000 дальтон - >68%, более 8000 дальтон - <18%. Эноксапарин натрия получают с помощью щелочной деполимеризации бензилового эфира гепарина, выделенного из слизистой оболочки тонкой кишки свиньи. Его структура характеризуется невосстанавливающимся фрагментом 2-O-сульфо-4-енпиразиносуроновой кислоты и восстанавливающимся фрагментом 2-N,6-O-дисульфо-D-глюкопиранозида. Структура эноксапарина натрия содержит около 20% (в пределах от 15 до 25%) 1,6-ангидропроизводного в восстанавливающемся фрагменте полисахаридной цепи.

Фармакодинамика

В очищенной системе in vitro эноксапарин натрия обладает высокой анти-Ха активностью (примерно 100 МЕ/мл) и низкой анти-IIа или антитромбиновой активностью (примерно 28 МЕ/мл). Эта антикоагулянтная активность действует через антитромбин III (АТ-III), обеспечивая антикоагулянтную активность у людей. Кроме анти-Ха/IIа активности также выявлены дополнительные антикоагулянтные и противовоспалительные свойства эноксапарина натрия как у человека, так и на моделях животных. Это включает АТ-III зависимое ингибирование других факторов свертывания, таких как фактор VIIa, активацию высвобождения ингибитора пути тканевого фактора (ПТФ), а также снижение высвобождения фактора Виллебранда из эндотелия сосудов в кровоток. Эти факторы обеспечивают антикоагулянтный эффект эноксапарина натрия в целом.

Применение препарата в профилактических дозах незначительно изменяет активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ), практически не оказывает воздействия на агрегацию тромбоцитов и на степень связывания фибриногена с рецепторами тромбоцитов.

Комбинированный антигипертензивный препарат. В состав препарата Эдарби Кло входят антагонист рецепторов ангиотензина II (азилсартана медоксомил) и тиазидоподобный диуретик (хлорталидон). Одновременное применение двух действующих веществ приводит к более выраженному снижению АД по сравнению с приемом каждого из них в монотерапии. При приеме препарата 1 раз/сут достигается эффективное снижение АД в течение 24 ч.

Азилсартана медоксомил - специфический антагонист рецепторов ангиотензина II типа 1 (АТ₁). Ангиотензин II образуется из ангиотензина I в реакции, катализируемой ангиотензинпревращающим ферментом (АПФ, кининаза II). Ангиотензин II является основным сосудосуживающим фактором РААС, его действие включает в себя сужение сосудов, стимуляцию синтеза и секреции альдостерона, увеличение ЧСС и реабсорбцию натрия почками.

Азилсартана медоксомил является пролекарством для приема внутрь. Быстро превращается в активную молекулу азилсартана, которая избирательно препятствует развитию эффектов ангиотензина II путем блокирования его связывания с рецептором АТ₁ в различных тканях, например, в гладких мышцах сосудов и надпочечниках. Поэтому его действие не связано с путем биосинтеза ангиотензина II. Рецептор AT₂ также находится во многих тканях, но он не участвует в регуляции деятельности сердечно-сосудистой системы. Аффинность азилсартана к рецептору AT₁ в 10 000 раз выше, чем к рецептору AT₂.

Угнетение активности РААС посредством ингибиторов АПФ, подавляющих образование ангиотензина II из ангиотензина I, широко применяется при лечении артериальной гипертензии. Ингибиторы АПФ подавляют также распад брадикинина, который катализируется АПФ. Поскольку азилсартан не подавляет АПФ (кининазу II), он не должен влиять на активность брадикинина. Азилсартан не связывается с другими рецепторами или ионными каналами, играющими важную роль в регуляции сердечно-сосудистой системы, и не блокирует их.

Азилсартан дозозависимо подавляет сосудосуживающие эффекты инфузии ангиотензина II. Однократный прием азилсартана в дозе, эквивалентной 32 мг азилсартана медоксомила, подавлял максимальное сосудосуживающее действие ангиотензина II примерно на 90% в момент наибольшей концентрации, и примерно на 60% через 24 ч после приема. У здоровых добровольцев концентрации ангиотензина I и ангиотензина II и активность ренина в плазме крови возрастали, а концентрация альдостерона снижалась после однократного приема внутрь и после повторных доз азилсартана медоксомила; клинически значимого влияния на содержание калия или натрия в сыворотке крови не обнаружено. В целом фармакодинамические свойства азилсартана медоксомила согласуются с блокированием рецепторов AT₁.

Антигипертензивный эффект азилсартана медоксомила развивается в течение первых 2 недель применения с достижением максимального терапевтического эффекта через 4 недели. Снижение АД после приема внутрь однократной дозы обычно достигается в течение нескольких часов и сохраняется в течение 24 ч.

Хлорталидон - тиазидоподобный диуретик, подавляет активную реабсорбцию ионов натрия в почечных канальцах (начальная часть дистального извитого канальца нефрона), увеличивая выведение ионов натрия и хлора и усиливая диурез. Кроме того, хлорталидон увеличивает выведение ионов калия, магния и бикарбоната, задерживает ионы кальция и мочевую кислоту. Антигипертензивное действие хлорталидона связано с выведением жидкости и натрия из организма. Диуретический эффект развивается через 2-3 ч после приема хлорталидона внутрь и сохраняется в течение 2-3 суток.

Антигипертензивный эффект хлорталидона развивается постепенно с достижением максимального терапевтического эффекта через 2-4 недели после начала терапии.

В проведенных клинических исследованиях комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон была эффективнее, чем сочетание азилсартана медоксомила с гидрохлоротиазидом или комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид, несмотря на то, что более высокой доле участников исследования в группе сравнения требовалось увеличение дозы вследствие недостаточного контроля АД.

В ходе двойного слепого исследования с плановым повышением дозы продолжительностью 12 недель комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон в дозе 40 мг/25 мг статистически значимо превосходила комбинацию олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид 40 мг/25 мг в снижении систолического АД при умеренной и тяжелой степени артериальной гипертензии. Сходные результаты были получены во всех подгруппах пациентов, независимо от возраста, пола или расовой принадлежности. Комбинация азилсартана медоксомил/хлорталидон снижала АД эффективнее, чем комбинация олмесартана медоксомил/гидрохлоротиазид в каждый час 24-часового интервала между дозами препаратов, согласно данным СМАД (суточное мониторирование АД).

Всасывание

Абсолютная биодоступность эноксапарина натрия при п/к введении, оцениваемая на основании анти-Ха активности, близка к 100%.

Средняя максимальная анти-Ха активность плазмы наблюдается через 3-5 ч после п/к введения препарата и составляет приблизительно 0.2; 0э4; 1.0 и 1.3 анти-Ха МЕ/мл после п/к введения 20 мг, 40 мг, 1 мг/кг и 1.5 мг/кг.

В/в болюсное введение препарата в дозе 30 мг, сопровождающееся незамедлительным п/к введением препарата в дозировке 1 мг/кг каждые 12 ч, обеспечивает начальную максимальную анти-Ха активность на уровне 1.16 МЕ/мл (n=16), средняя экспозиция препарата в крови составляет приблизительно 88% от равновесного состояния, которое достигается на второй день терапии.

Фармакокинетика эноксапарина натрия в указанных режимах дозирования носит линейный характер. Вариабельность внутри и между группами пациентов низкая. После повторного подкожного введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут и п/к введения эноксапарина натрия в дозе 1.5 мг/кг массы тела 1 раз/сут у здоровых добровольцев C_ss достигается ко второму дню, причем значения AUC в среднем на 15% выше, чем после однократного введения. После повторных п/к введений эноксапарина натрия в суточной дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут C_ss достигается через 3-4 дня, причем значения AUC в среднем на 65% выше, чем после однократного введения, и средние значения C_max составляют соответственно 1.2 МЕ/мл и 0.52 МЕ/мл.

Анти-IIа активность в плазме примерно в 10 раз ниже, чем анти-Ха активность. Средняя максимальная анти-IIа активность наблюдается примерно через 3-4 ч после п/к введения и достигает 0.13 МЕ/мл и 0.19 МЕ/мл после повторного введения 1 мг/кг массы тела при двукратном введении и 1.5 мг/кг массы тела при однократном введении соответственно.

Распределение

V_d анти-Ха активности эноксапарина натрия составляет примерно 4.3 л и приближается к ОЦК.

Метаболизм и выведение

Эноксапарин натрия является препаратом с низким клиренсом. После в/в введения в течение 6 ч в дозе 1.5 мг/кг массы тела среднее значение клиренса анти-Ха в плазме составляет 0.74 л/ч.

Выведение препарата носит монофазный характер с Т_1/2 около 5 ч (после однократного п/к введения) и около 7 ч (после многократного введения препарата).

Эноксапарин натрия в основном метаболизируется в печени путем десульфатирования и/или деполимеризации с образованием низкомолекулярных веществ с очень низкой биологической активностью. Выведение через почки активных фрагментов препарата составляет примерно 10% от введенной дозы, и общая экскреция активных и неактивных фрагментов составляет примерно 40% от введенной дозы.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста (старше 75 лет): фармакокинетический профиль эноксапарина натрия не отличается у пациентов пожилого возраста и более молодых пациентов при нормальной функции почек. Однако в результате снижения функции почек с возрастом может наблюдаться замедление выведения эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста.

Нарушения функции печени: в исследовании с участием пациентов с поздними стадиями цирроза печени, получавших эноксапарин натрия в дозе 4000 МЕ (40 мг) 1 раз/сут, снижение максимальной анти-Ха активности было связано с увеличением степени тяжести нарушения функции печени (с оценкой по шкале Чайлд-Пью). Это снижение, главным образом, было обусловлено снижением уровня АТ-III, вторичным по отношению к снижению синтеза АТ-III у пациентов с нарушением функции печени.

Нарушение функции почек: отмечено уменьшение клиренса эноксапарина натрия у пациентов с нарушениями функции почек. После повторного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия 1 раз/сут происходит увеличение активности анти-Ха, представленной AUC у пациентов с нарушениями функции почек легкой (КК ≥ 50 и < 80 мл/мин) и умеренной степени тяжести (КК ≥ 30 и < 50 мл/мин). У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (КК < 30 мл/мин) значения AUC в равновесном состоянии в среднем на 65% выше при повторном п/к введении 40 мг препарата 1 раз/сут.

Гемодиализ: фармакокинетика эноксапарина натрия сопоставима с показателями в контрольной популяции после однократных в/в введений в дозах 25 МЕ, 50 МЕ или 100 МЕ/кг (0.25, 0.50 или 1.0 мг/кг), однако значения AUC были в 2 раза выше, чем в контрольной популяции.

Масса тела: после повторных п/к введений в дозе 1.5 мг/кг 1 раз/сут средние значения AUC анти-Ха активности в равновесном состоянии незначительно выше у пациентов с избыточной массой тела (ИМТ 30-48 кг/м²) по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела, в то время как максимальная анти-Ха активность плазмы крови не увеличивается. У пациентов с избыточной массой тела при п/к введении препарата клиренс несколько меньше. Если не делать поправку дозы с учетом массы тела пациента, то после однократного п/к введения 40 мг эноксапарина натрия анти-Ха активность будет на 52% выше у женщин с массой тела менее 45 кг и на 27% выше у мужчин с массой тела менее 57 кг по сравнению с пациентами с обычной средней массой тела.

Азилсартана медоксомил

Всасывание

После приема препарата внутрь C_max азилсартана в плазме крови, в среднем, достигается в течение 3 ч.

Фармакокинетические параметры (Т_max, C_max, значение AUC) азилсартана сходны как при его совместном приеме с хлорталидоном, так и без него.

Распределение

V_d азилсартана составляет около 16 л. Азилсартан связывается с белками плазмы крови (более 99%), преимущественно с альбуминами.

Метаболизм

Азилсартан метаболизируется до двух первичных метаболитов преимущественно в печени. Основной метаболит в плазме крови формируется О-деалкилированием и обозначается как метаболит М-II, второстепенный метаболит образуется декарбоксилированием и обозначается как метаболит М-I. Значения AUC для этих метаболитов у человека составляет соответственно 50% и менее 1% по сравнению с азилсартаном. Основным ферментом, обеспечивающим метаболизм азилсартана, является изофермент CYP2C9.

Выведение

Азилсартан и его метаболиты выводятся из организма как через кишечник, так и почками. Т_1/2 азилсартана составляет около 12 ч. Исследования показали, что после приема внутрь азилсартана медоксомила около 55% (преимущественно в виде метаболита М-I) обнаруживается в кале и около 42% (15% - в виде азилсартана, 19% - в виде метаболита М-II) - в моче.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Фармакокинетика азилсартана у молодых (18-45 лет) и пожилых (65-85 лет) пациентов значительно не отличается.

У пациентов с почечной недостаточностью легкой, средней и тяжелой степени AUC была увеличена на 30%, 25% и 95% соответственно. Увеличения (на 5%) AUC у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, не наблюдалось. Клинические данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой степенью или терминальной стадией почечной недостаточности отсутствуют. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством гемодиализа.

Применение азилсартана медоксомила более 5 дней у пациентов с печеночной недостаточностью легкой (менее 5 баллов по шкале Чайлд-Пью) или средней (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) степени ведет к небольшому увеличению AUC (в 1.3-1.6 раза, соответственно). Фармакокинетика азилсартана у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) не изучалась.

Фармакокинетика азилсартана у мужчин и женщин значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от пола не требуется.

Фармакокинетика азилсартана в зависимости от расовой принадлежности пациентов значительно не отличается. Коррекции дозы в зависимости от расовой принадлежности не требуется.

Хлорталидон

Всасывание

После приема препарата внутрь хлорталидон всасывается из ЖКТ на 60%. C_max хлорталидона в плазме крови в среднем достигается в течение 12 ч.

Значение AUC хлорталидона сходно как при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом, так и без него. Однако C_max на 47 % выше при его совместном приеме с азилсартана медоксомилом в составе препарата Эдарби Кло. Прием пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность препарата.

Распределение

В цельной крови хлорталидон связан, главным образом, с карбоангидразой эритроцитов. В плазме крови примерно 75% хлорталидона связано с белками плазмы крови, причем 58% - с альбумином.

Метаболизм и выведение

Хлорталидон в основном выводится в неизмененном виде. Данных о сравнительных количествах хлорталидона, выводимого в неизмененном виде и в виде метаболитов, нет.

Хлорталидон в основном выводится почками в неизмененном виде. Т_1/2 хлорталидона составляет 40-50 ч. Являясь тиазидоподобным диуретиком, хлорталидон выделяется с грудным молоком.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

У пациентов пожилого возраста хлорталидон выводится медленнее, чем у молодых, что, предположительно, связано с возрастными изменениями функции почек и приводит к увеличению Т_1/2. Снижение элиминации не является клинически значимым.

При почечной недостаточности возможна кумуляция хлорталидона.

Не имеется данных о фармакокинетике хлорталидона при печеночной недостаточности.

Данных о различиях фармакокинетики у мужчин и женщин не имеется.

Данных о различиях фармакокинетики в зависимости от расовой принадлежности не имеется.

Беременность

Сведений о том, что эноксапарин натрия проникает через плацентарный барьер во время беременности, нет. Т.к. отсутствуют адекватные и хорошо контролируемые исследования с участием беременных женщин, а исследования на животных не всегда прогнозируют реакцию на введение эноксапарина натрия во время беременности у человека, применять его во время беременности следует только в исключительных случаях, когда имеется настоятельная необходимость его применения, установленная врачом.

Рекомендуется проведение контроля за состоянием пациенток на предмет появления признаков кровотечения или чрезмерной антикоагуляции, пациентки должны быть предупреждены о риске возникновения кровотечений.

Нет данных о повышенном риске развития кровотечений, тромбоцитопении или остеопороза у беременных женщин, за исключением случаев, отмеченных у пациенток с искусственными клапанами сердца (см. раздел "Особые указания").

При планировании эпидуральной анестезии рекомендуется перед ее проведением отменить эноксапарин натрия (см. раздел "Особые указания").

Период грудного вскармливания

Неизвестно, экскретируется ли неизмененный эноксапарин натрия в грудное молоко. Всасывание эноксапарина натрия в ЖКТ у новорожденного маловероятно. Препарат может применяться в период грудного вскармливания.

Опыт применения препарата Эдарби Кло у беременных отсутствует. Применение препарата при беременности и в период грудного вскармливания не рекомендуется.

У новорожденных, матери которых получали терапию азилсартаном медоксомилом, может развиться артериальная гипотензия, в связи с чем новорожденные должны находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер в пуповинную кровь и может вызвать желтуху плода или новорожденного, тромбоцитопению и также другие нежелательные реакции, отмеченные у взрослых.

Сразу после подтверждения беременности следует прекратить применение препарата Эдарби Кло и, если это необходимо, перейти на применение препаратов с доказанной безопасностью применения при беременности.

Отсутствуют сведения в отношении человека о способности азилсартана и/или его метаболитов проникать в грудное молоко. В экспериментальных исследованиях на животных выявлено, что азилсартан и его метаболит M-II выделяются в молоко лактирующих крыс.

Хлорталидон проникает через плацентарный барьер и выявляется в пуповинной крови, крови плода и грудном молоке.

При необходимости применения препарата Эдарби Кло в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание, либо прекратить прием препарата. Предпочтительно применение препаратов с доказанным профилем безопасности.

Противопоказание: детский возраст до 18 лет, т.к. эффективность и безопасность у данной категории пациентов не установлены

За исключением лечения инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST для всех других показаний снижения доз эноксапарина натрия у пациентов пожилого возраста при отсутствии нарушений функции почек не требуется.

У пациентов пожилого возраста не требуется коррекция начальной дозы препарата.

С осторожностью следует назначать препарат пациентам в возрасте старше 75 лет.

Общие

Низкомолекулярные гепарины не являются взаимозаменяемыми, т.к. они различаются по процессу производства, молекулярной массе, специфической анти-Ха активности, единицам дозирования и режиму дозирования, с чем связаны различия в их фармакокинетике и биологической активности (антитромбиновая активность и взаимодействие с тромбоцитами). Поэтому требуется строго выполнять рекомендации по применению для каждого препарата, относящегося к классу низкомолекулярных гепаринов.

Кровотечение

Как и при применении других антикоагулянтов, при введении препарата возможно развитие кровотечений любой локализации (см. раздел "Побочное действие"). При развитии кровотечения необходимо найти его источник и назначить соответствующее лечение.

Эноксапарин натрия, как и другие антикоагулянты, следует применять с осторожностью при состояниях с повышенным риском кровотечения, таких как:

• нарушения гемостаза;
• язвенная болезнь в анамнезе;
• недавно перенесенный ишемический инсульт;
• тяжелая артериальная гипертензия;
• диабетическая ретинопатия;
• нейрохирургическое или офтальмологическое оперативное вмешательство;
• одновременное применение препаратов, влияющих на гемостаз (см. раздел "Взаимодействие с другими лекарственными средствами").

Кровотечения у пациентов пожилого возраста

При применении препарата в профилактических дозах у пациентов пожилого возраста не отмечено увеличение риска развития кровотечений.

При применении препарата в терапевтических дозах у пациентов пожилого возраста (особенно в возрасте 80 лет и старше) существует повышенный риск развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного наблюдения за состоянием таких пациентов (см. разделы "Фармакокинетика", "Режим дозирования", подраздел "Пациенты пожилого возраста").

Одновременное применение других препаратов, влияющих на гемостаз

Применение препаратов, влияющих на гемостаз (салицилаты системного действия, в том числе ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа. тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала лечения эноксапарином натрия за исключением случаев, когда их применение является необходимым. Если показаны комбинации эноксапарина натрия с этими препаратами, то следует проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Почечная недостаточность

У пациентов с нарушением функции почек существует риск развития кровотечения в результате увеличения системной экспозиции эноксапарина натрия.

У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (КК ≥15 и <30 мл/мин) отмечается значительное увеличение экспозиции эноксапарина натрия, поэтому рекомендуется проводить коррекцию дозы как при профилактическом, так и терапевтическом применении препарата. Хотя не требуется проводить коррекцию дозы у пациентов с легкими и умеренными нарушениями функции почек (КК 30-50 мл/мин или 50-80 мл/мин), рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов, и может рассматриваться проведение биологического мониторинга * с измерением анти-Ха активности (см. разделы "Фармакокинетика" и "Режим дозирования", подраздел "Пациенты с нарушениями функции почек"). Применение эноксапарина натрия не рекомендуется пациентам с терминальной стадией хронической болезни ночек (КК <15 мл/мин) ввиду отсутствия данных, кроме случаев профилактики тромбообразования в системе экстракорпорального кровообращения во время гемодиализа.

Низкая масса тела

Отмечалось увеличение экспозиции эноксапарина натрия при его профилактическом применении у женщин с массой тела менее 45 кг и у мужчин с массой тела менее 57 кг, что может приводить к повышенному риску развития кровотечений. Рекомендуется проведение тщательного контроля состояния таких пациентов.

Пациенты с ожирением

Пациенты с ожирением имеют повышенный риск развития тромбозов и эмболий. Безопасность и эффективность применения эноксапарина натрия в профилактических дозах у пациентов с ожирением (ИМТ более 30 кг/м²) до конца не определена и нет общего мнения по коррекции дозы. Этих пациентов следует внимательно наблюдать на предмет развития симптомов и признаков тромбозов и эмболий.

Контроль количества тромбоцитов в периферической крови

Риск развития антитело-опосредованной гепарин-индуцированной тромбоцитопении существует и при применении низкомолекулярных гепаринов, при этом этот риск выше у пациентов, перенесших операции на сердце, и пациентов с онкологическими заболеваниями. Если развивается тромбоцитопения, то ее обычно выявляют между 5-м и 21-м днями после начала терапии эноксапарином натрия. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать количество тромбоцитов в периферической крови до начала лечения препаратом и во время его применения. Следует определять количество тромбоцитов в крови при наличии симптомов, указывающих на ГИТ (новый эпизод артериальных и/или венозных тромбоэмболических осложнений, болезненное поражение кожи в месте инъекции, аллергическая или анафилактическая реакция при лечении). При возникновении указанных симптомов следует проинформировать лечащего врача.

При наличии подтвержденного значительного снижения количества тромбоцитов (на 30-50% по сравнению с исходным показателем) необходимо немедленно отменить эноксапарин натрия и перевести пациента на другую антикоагулянтную терапию без применения гепаринов.

Спинальная/эпидуральная анестезия

Описаны случаи возникновения нейроаксиальных гематом при применении препарата при одновременном проведении спинальной/эпидуральной анестезии с развитием длительно существующего или необратимого паралича. Риск возникновения этих явлений снижается при применении препарата в дозе 40 мг или ниже. Риск повышается при применении более высоких доз препарата, а также при использовании постоянных катетеров после операции, или при одновременном применении дополнительных препаратов, влияющих на гемостаз, таких как НПВП (см. раздел "Лекарственное взаимодействие"). Риск также повышается при травматически проведенной или повторной спинномозговой пункции или у пациентов, имеющих в анамнезе указания на перенесенные операции в области позвоночника или деформацию позвоночника.

Для снижения возможного риска кровотечения, связанного с применением эноксапарина натрия и проведением эпидуральной или спинальной анестезии/анальгезии необходимо учитывать фармакокинетический профиль препарата (см. раздел "Фармакокинетика"). Установку или удаление катетера лучше проводить при низком антикоагулянтном эффекте эноксапарина натрия, однако точное время для достижения достаточного снижения антикоагулянтного эффекта у разных пациентов неизвестно. Следует дополнительно учитывать, что у пациентов с КК 15-30 мл/мин выведение эноксапарина натрия замедляется.

Если по назначению врача применяется антикоагулянтная терапия во время проведения эпидуральной/спинальной анестезии или люмбальной пункции, необходимо постоянное наблюдение за пациентом для выявления любых неврологических симптомов, таких как боли в спине, нарушение сенсорных и моторных функций (онемение или слабость в нижних конечностях), нарушение функции кишечника и/или мочевого пузыря. Пациента необходимо проинструктировать о необходимости немедленного информирования врача при возникновении вышеописанных симптомов. При подозрении на симптомы, характерные для гематомы спинного мозга, необходимы срочная диагностика и лечение, включая, при необходимости, декомпрессию спинного мозга.

Гепарин-индуцированная тромбоцитопения

Применение эноксапарина натрия у пациентов, имеющих в анамнезе указания на наличие гепарин-индуцированной тромбоцитопении в течение последних 100 дней или при наличии циркулирующих антител, противопоказано (см. раздел "Противопоказания"). Циркулирующие антитела могут персистировать несколько лет.

Эноксапарин натрия следует применять с особой осторожностью у пациентов, имеющих в анамнезе (более чем 100 дней) гепарин-индуцированную тромбоцитопению без циркулирующих антител. Решение о применении эноксапарина натрия в данной ситуации должно быть принято только после оценки соотношения польза/риск и при отсутствии безгепариновой (не содержащей гепарин) альтернативной терапии.

Чрескожная коронарная ангиопластика

С целью минимизации риска кровотечения, связанного с инвазивной сосудистой инструментальной манипуляцией при лечении нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда без зубца Q и острого инфаркта миокарда с подъемом сегмента ST, эти процедуры следует проводить в интервалах между введением препарата. Это необходимо для того, чтобы достигнуть гемостаза в месте введения катетера после проведения чрескожного коронарного вмешательства. При использовании закрывающего устройства интродьюсер бедренной артерии может быть удален немедленно. При применении мануальной (ручной) компрессии интродьюсер бедренной артерии следует удалить через 6 ч после последней внутривенной или подкожной инъекции эноксапарина натрия. Если лечение эноксапарином натрия продолжается, то следующую дозу следует вводить не ранее, чем через 6-8 ч после удаления интродьюсера бедренной артерии. Необходимо следить за местом введения интродьюсера, чтобы своевременно выявить признаки кровотечения и образования гематомы.

Пациенты с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. Имеются отдельные сообщения о развитии тромбоза клапанов сердца у пациентов с механическими искусственными клапанами сердца на фоне терапии эноксапарином натрия для профилактики тромбообразования. Ввиду недостаточности клинических данных и наличия неоднозначных факторов, включая основное заболевание, оценка таких сообщений затруднена.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца

Применение препарата для профилактики тромбообразования у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца изучено недостаточно. В клиническом исследовании беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца при применении эноксапарина натрия в дозе 1 мг/кг массы тела 2 раза/сут для уменьшения риска тромбозов и эмболий, у 2 из 8 женщин образовались тромбы, приведшие к блокированию клапанов сердца и к смерти матери и плода.

Имеются отдельные постмаркетинговые сообщения о тромбозе клапанов сердца у беременных женщин с механическими искусственными клапанами сердца, получавших лечение эноксапарином для профилактики тромбообразования.

Беременные женщины с механическими искусственными клапанами сердца имеют высокий риск развития тромбоза и эмболий.

Некроз кожи/кожный васкулит

Сообщалось о развитии некроза кожи и кожного васкулита при применении низкомолекулярных гепаринов. В случае развития некроза кожи/кожного васкулита применение препарата следует прекратить.

Острый инфекционный эндокардит

Применение гепарина не рекомендуется у пациентов с острым инфекционным эндокардитом вследствие риска развития геморрагического инсульта. В случае, если применение препарата считается абсолютно необходимым, решение следует принимать только после тщательной индивидуальной оценки соотношения пользы и риска.

Лабораторные тесты

В дозах, применяемых для профилактики тромбоэмболических осложнений, препарат существенно не влияет на время кровотечения и показатели свертывания крови, а также на агрегацию тромбоцитов или на связывание их с фибриногеном.

При повышении дозы может удлиняться АЧТВ и активированное время свертывания крови. Увеличение АЧТВ и активированного времени свертывания не находятся в прямой линейной зависимости от увеличения антикоагулянтной активности препарата, поэтому нет необходимости в их мониторинге.

Гиперкалиемия

Гепарины могут подавлять секрецию альдостерона надпочечниками, что приводит к развитию гиперкалиемии, особенно у пациентов с сахарным диабетом, хронической почечной недостаточностью, предшествующим метаболическим ацидозом, принимающих лекарственные препараты, повышающие содержание калия (см. раздел "Лекарсатвенное взаимодействие"). Следует регулярно контролировать содержание калия в плазме крови, особенно у пациентов группы риска.

Профилактика венозных тромбозов и эмболий у пациентов с острыми терапевтическими заболеваниями, находящихся на постельном режиме

В случае развития острой инфекции, острых ревматических состояний профилактическое применение эноксапарина натрия оправдано только, если вышеперечисленные состояния сочетаются с одним из нижеперечисленных факторов риска венозного тромбообразования:

• возраст более 75 лет;
• злокачественные новообразования;
• тромбозы и эмболии в анамнезе;
• ожирение;
• гормональная терапия;
• сердечная недостаточность;
• хроническая дыхательная недостаточность.

Нарушение функции печени

Эноксапарин натрия следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени вследствие увеличения риска кровотечений. Коррекция дозы на основании мониторирования анти-Ха активности у пациентов с циррозом печени является ненадежной и не рекомендуется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Эноксапарин натрия не оказывает влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами.

Артериальная гипотензия на фоне нарушения водно-электролитного баланса

У пациентов со сниженным ОЦК и/или с гипонатриемией (в результате рвоты, диареи, применения диуретиков в больших дозах или соблюдения диеты с ограничением приема поваренной соли) может развиваться клинически значимая артериальная гипотензия после начала терапии препаратом Эдарби Кло. Гиповолемию и водно-электролитный баланс следует скорректировать перед началом лечения. Преходящая артериальная гипотензия не является противопоказанием к дальнейшему лечению, которое может быть продолжено после стабилизации АД.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек (КК более 30 мл/мин) препарат следует применять с осторожностью. Рекомендуется регулярно контролировать содержание калия и концентрацию креатинина в сыворотке крови. Таким пациентам требуется тщательный подбор дозы с постоянным наблюдением и контролем АД. Повышение концентрации креатинина чаще отмечается у пациентов с умеренным и тяжелым нарушением функции почек.

Хлорталидон может вызывать азотемию.

В случае прогрессирующего ухудшения функции почек (повышение азота мочевины крови (АМК) рекомендуется временное прекращение терапии диуретиками или их полная отмена.

Двойная блокада РААС

Пациенты, у которых сосудистый тонус и функция почек зависят в большой степени от активности РААС (например, у пациентов с тяжелой хронической сердечной недостаточностью (IV ФК по классификации NYHA), почечной недостаточностью тяжелой степени или стенозом почечных артерий), лечение лекарственными средствами, действующими на РААС, такими как ингибиторы АПФ и АРА II, связано с возможностью развития острой артериальной гипотензии, азотемии, олигурии или, в редких случаях, острой почечной недостаточности. Возможность развития перечисленных эффектов не может быть исключена и при применении препарата Эдарби Кло.

Резкое снижение АД у пациентов с ишемической кардиомиопатией или ишемическими цереброваскулярными заболеваниями может приводить к развитию инфаркта миокарда или инсульта.

Трансплантация почки

Данные о применении препарата Эдарби Кло у пациентов, недавно перенесших трансплантацию почки, отсутствуют.

Нарушение функции печени

Данные о клиническом опыте применения препарата Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени отсутствуют, поэтому применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется (см. раздел "Противопоказания"). По причине ограниченного опыта применения следует с осторожностью применять Эдарби Кло у пациентов с нарушениями функции печени легкой и умеренной степени (менее 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), поскольку даже небольшие нарушения водно-электролитного баланса при приеме диуретиков могут спровоцировать печеночную кому. Рекомендуется активно контролировать состояние таких пациентов.

Первичный гиперальдостеронизм

Пациенты с первичным гиперальдостеронизмом обычно резистентны к терапии антигипертензивными препаратами, влияющими на РААС. В связи с этим препарат Эдарби Кло не рекомендуется назначать таким пациентам.

Гипокалиемия

При терапии хлорталидоном возможно развитие гипокалиемии. Необходимо регулярно контролировать содержание калия в сыворотке крови. У пациентов, принимающих сердечные гликозиды, гипокалиемия может предрасполагать к аритмии.

Стеноз аортального или митрального клапана, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия

При назначении препарата Эдарби Кло пациентам с аортальным или митральным стенозом или гипертрофической обструктивной кардиомиопатией необходимо соблюдать осторожность.

Литий

Как и в случае других АРА II, не рекомендуется одновременное применение препаратов лития и препарата Эдарби Кло.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами, требующими повышенного внимания и быстроты реакции, т.к. при применении препарата существует риск развития головокружения и повышенной утомляемости.

Эноксапарин натрия нельзя смешивать с другими препаратами!

Нерекомендуемые комбинации

Препараты, влияющие на гемостаз (салицилаты системного действия, ацетилсалициловая кислота в дозах, оказывающих противовоспалительное действие, НПВП, включая кеторолак, другие тромболитики (алтеплаза, ретеплаза, стрептокиназа, тенектеплаза, урокиназа)), рекомендуется отменить до начала терапии эноксапарином натрия. При необходимости одновременного применения с эноксапарином натрия следует соблюдать осторожность и проводить тщательное клиническое наблюдение и мониторинг соответствующих лабораторных показателей.

Комбинации, требующие соблюдения осторожности

• Прочие лекарственные препараты, влияющие на гемостаз, такие как:
  • ингибиторы агрегации тромбоцитов, включая ацетилсалициловую кислоту в дозах, оказывающих антиагрегантное действие (кардиопротекция), клопидогрел, тиклопидин и антагонисты гликопротеина ПЪ/Ша рецепторов, показанные при остром коронарном синдроме, вследствие повышенного риска кровотечения;
  • декстран с молекулярной массой 40 кДа; системные ГКС.

• Лекарственные препараты, повышающие содержание калия

При одновременном применении с лекарственными препаратами, повышающими содержание калия в сыворотке крови, следует проводить клинический и лабораторный контроль.

Было отмечено обратимое повышение концентрации лития в сыворотке крови и проявление токсичности во время одновременного применения препаратов лития и диуретиков и препаратов лития с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II). Поэтому одновременное применение препарата Эдарби Кло в комбинации с препаратами лития не рекомендуется (см. раздел "Особые указания"). При необходимости применения соответствующей комбинированной терапии рекомендуется регулярный контроль концентрации лития в сыворотке крови.

У пациентов пожилого возраста и пациентов со сниженным ОЦК (в т.ч. получающих диуретики) или с нарушениями функции почек одновременное применение АРА II и НПВП может привести к ухудшению функции почек вплоть до развития острой почечной недостаточности. Поэтому в начале лечения пациентам рекомендуется регулярный прием достаточного количества жидкости и контроль функции почек. При одновременном применении АРА II и НПВП, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты (более 3 г/сут) и неселективных НПВП возможно ослабление антигипертензивного эффекта.

Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и ухудшением функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией.

Одновременное применение сердечных гликозидов и диуретика может усугублять последствия гипокалиемии, такие как нарушения сердечного ритма.

Дополнительная информация по взаимодействию азилсартана медоксомила

Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия при одновременном применении азилсартана медоксомила или азилсартана с амлодипином, антацидными препаратами (алюминия и магния гидроксид), хлорталидоном, дигоксином, флуконазолом, глибенкламидом, кетоконазолом, метформином и варфарином.

Азилсартана медоксомил превращается в фармакологически активный метаболит азилсартан во время абсорбции из ЖКТ под действием фермента карбоксиметиленбутенолидазы в кишке и печени. Исследования in vitro показали, что взаимодействия, основанные на ингибировании ферментов, являются маловероятными.

Дополнительная информация по взаимодействию хлорталидона

Хлорталидон усиливает действие курареподобных миорелаксантов и антигипертензивных средств (в т.ч. гуанетидина, метилдопы, бета-адреноблокаторов, вазодилатирующих средств, блокаторов медленных кальциевых каналов), ингибиторов МАО.

Одновременное применение хлорталидона с аллопуринолом может привести к увеличению частоты развития реакций гиперчувствительности на аллопуринол.

Хлорталидон может увеличивать риск развития побочных реакций, обусловленных амантадином.

Антихолинергические препараты (например, атропин, бипериден) могут увеличивать биодоступность хлорталидона, снижая моторику ЖКТ и эвакуацию содержимого желудка.

Гипокалиемическое действие хлорталидона усиливается при одновременном применении с кортикостероидами, АКТГ, амфотерицином, бета₂-адреноблокаторами, карбеноксолоном. Пациентам во время комбинированной терапии следует контролировать содержание калия в сыворотке крови.

Может потребоваться коррекция (снижение или увеличение) дозы гипогликемических средств для приема внутрь и инсулина.

Фармакологические эффекты солей кальция и витамина D могут увеличиваться до клинически значимого уровня при одновременном применении с хлорталидоном.

Одновременное применение с циклоспорином может увеличивать риск развития гиперурикемии и таких осложнений как подагра.

Колестирамин нарушает всасывание хлорталидона. Возможно снижение фармакологического эффекта хлорталидона.

Одновременное применение хлорталидона с метотрексатом и циклофосфамидом может привести к потенцированию фармакологического эффекта противоопухолевых препаратов.

Симптомы: случайная передозировка препаратом при в/в, экстракорпоральном или п/к применении может привести к геморрагическим осложнениям. При приеме внутрь даже в больших дозах всасывание препарата маловероятно.

Лечение: антикоагулянтные эффекты можно в основном нейтрализовать путем медленного в/в введения протамина сульфата, доза которого зависит от дозы введенного препарата. Один мг (1 мг) протамина сульфата нейтрализует антикоагулянтный эффект одного мг (1 мг) препарата, если эноксапарин натрия вводился не более чем за 8 ч до введения протамина. 0.5 мг протамина нейтрализует антикоагулянтный эффект 1 мг препарата, если с момента введения последнего прошло более 8 ч или при необходимости введения второй дозы протамина. Если же после введения эноксапарина натрия прошло 12 ч и более, введения протамина не требуется. Однако даже при введении больших доз протамина сульфата, анти-Ха активность препарата полностью не нейтрализуется (максимально на 60%).

Азилсартана медоксомил (монотерапия)

Опыт применения азилсартана медоксомила у взрослых в дозах до 320 мг/сут на протяжении 7 дней показывает, что препарат хорошо переносится.

Симптомы: выраженное снижение АД, головокружение.

Лечение: при выраженном снижении АД следует перевести пациента в горизонтальное положение с низким изголовьем; рекомендуется проведение мероприятий по увеличению ОЦК и симптоматической терапии. Азилсартан не выводится из системного кровотока посредством диализа.

Хлорталидон (монотерапия)

Симптомы: тошнота, слабость, головокружение, нарушения водно-электролитного баланса.

Лечение: специфического антидота нет. При выраженном снижении АД следует промыть желудок; рекомендуется проведение мероприятий по нормализации водно-электролитного баланса (инфузионная терапия); симптоматическая терапия.