Легалон и Хиксозид

В составе комплексной терапии:

• хронических воспалительных заболеваний печени;
• цирроза печени;
• токсических поражений печени (вызванных токсичными для печени веществами).

Лечение лекарственно-чувствительных и лекарственно-резистентных форм туберкулеза легких и плевры в составе комплексной терапии:

• фиброзно-кавернозного туберкулеза;
• туберкулеза бронхов;
• бронхиальных свищей;
• туберкулезной эмпиемы.

Внутрь, после еды, по 1 капсуле 3 раза/сут, запивая небольшим количеством воды.

Поддерживающая доза - по 1 капсуле 2 раза/сут.

Длительность терапии определяет врач.

Внутриплеврально, ингаляционно. Содержимое флакона перед введением растворяют в воде для инъекций (10 мл). Ингаляции проводятся с использованием ингалятора.

Внутриплеврально (больные с эмпиемой плевральной полости): пациентам с массой тела до 40 кг - 2 мл, 40-50 кг - 8 мл, при массе 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят 1 раз/сут, после приема пищи.

Ингаляционно: пациентам с массой тела 30-40 кг - 5 мл, 40-50 кг - 8 мл, 60 кг и более - 10 мл. Препарат вводят ежедневно, 1 раз/сут, после приема пищи.

Продолжительность курса лечения - 16-21 день.

Дополнительно при обоих способах введения назначается изониазид (внутрь или в/в суточной дозе 10 мг/кг), пиридоксин (витамин В₆) 30 мг 2 раза/сут после еды. Назначение других противотуберкулезных препаратов зависит от характера туберкулезного процесса и характера лекарственной устойчивости.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата (плодам расторопши пятнистой и/или к другим сложноцветным растениям, или к любому из вспомогательных веществ);
• детский возраст до 12 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Особые требования отсутствуют.

• заболевания ЦНС (в т.ч. эпилепсия, склонность к судорожным припадкам - риск учащения припадков);
• острая сердечная недостаточность;
• недостаточность функции надпочечников;
• беременность;
• период лактации;
• дети до 18 лет;
• повышенная чувствительность к гидроксиметилхиноксалиндиоксиду и изониазиду.

С осторожностью: печеночная недостаточность, лекарственный гепатит.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто: (>1/10), часто (<1/10 >1/100), нечасто (<1/100 >1/1000), редко (<1/1000 >1/10000), очень редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, сыпь.

Со стороны дыхательных путей: очень редко - одышка.

Со стороны ЖКТ: редко - желудочно-кишечные расстройства, мягкий стул.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, гипертермия, бессонница.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, гастралгия.

Аллергические реакции: кожная сыпь, зуд, гипертермия, артралгия.

Местные реакции: раздражение в месте инъекции.

Расторопши пятнистой плодов сухой экстракт стандартизирован по содержанию силимарина.

Терапевтическое действие силимарина

Дезинтоксикационное действие. Антитоксическое действие силимарина было выявлено в ходе исследований на различных моделях поражения печени, например, токсином бледной поганки фаллоидином и альфа-аманитином, лантаноидами, четыреххлористым углеродом, галактозамином, тиоацетамидом и гепатотоксичным вирусом FV3.

Цитопротективное действие. Силимарин тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (яда бледной поганки).

Антиоксидантное действие. В связи со способностью силимарина связывать свободные радикалы, он обладает антиоксидантной активностью. Прерывается или предупреждается патофизиологический процесс перекисного окисления липидов, отвечающий за разрушение клеточных мембран. Силимарин действует не только как антиоксидант - уменьшая степень генерации свободных радикалов, но и как средство, стимулирующее регенерацию системы глютатиона, одной из важнейших защитных систем печени.

Регенеративное действие. Мембраностабилизирующее действие. Силимарин стимулирует синтез белков и фосфолипидов. Мембраны клеток стабилизируются. Собственные белки и фосфолипиды восстанавливают поврежденные структуры гепатоцита. Улучшается восстановительная способность и ускоряется регенерация клеток печени. В неповрежденных клетках такого эффекта не отмечается.

Гипохолестеринемическое действие. Силимарин нормализует гиперлипидемию, снижает в плазме крови уровень холестерина и ЛПНП.

Антифиброзное действие. Силимарин ингибирует коллагеназу и эластазу в печени, способствуя снижению степени фиброза.

Противовоспалительное действие. Ключевой особенностью силимарина/силибинина является способность блокировать 5-липоксигеназный путь и оказывать подавляющее действие на образование лейкотриена.

Хиксозид представляет собой комбинацию двух препаратов: антибактериального средства гидроксиметилхиноксалиндиоксида и противотуберкулезного препарата изониазида.

Гидроксиметилхиноксалиндиоксид - антибактериальный бактерицидный препарат широкого спектра действия. Активен в отношении Proteus vulgaris, Pseudomonas aeruginosa, Klebsiella pneumoniae, Escherichia coli, Shigella dysenteriae, Shigella flexneri, Shigella boydii, Shigella sonnei, Salmonella spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., патогенных анаэробов (Clostridium perfringens). Действует на штаммы бактерий, устойчивых к другим противомикробным лекарственным средствам, включая антибиотики.

Возможно развитие лекарственной устойчивости бактерий.

Изониазид - противотуберкулезное средство; действует бактериостатически. Является пролекарством - микобактериальная каталаза-перокендаза метаболизирует изониазид до активного метаболита, который, связываясь с еноил-(ацил-переносящий белок)-редуктазой синтазы жирных кислот II; нарушает превращение дельта 2-ненасыщенных жирных кислот в миколевую кислоту. Последняя представляет собой жирную кислоту с разветвленной цепью, которая, соединяясь с арабиногалактаном (полисахарид), участвует в образовании компонентов клеточной стенки Mycobacterium tuberculosis. Изониазид также является ингибитором микобактериальной каталазы-пероксидазы, что снижает защиту микроорганизма против активных форм кислорода и пероксида водорода.

Изониазид также активен в отношении небольшого количества штаммов Mycobacterium kansasii (при инфекциях, вызванных данным возбудителем, перед началом лечения необходимо определять чувствительность к изониазиду).

Противотуберкулезная активность комбинации гидроксиметилхиноксалиндиоксид + изониазид превосходит активность изониазида в среднем в 5 раз, как в отношении чувствительных, так и устойчивых к противотуберкулезным препаратам микобактерий туберкулеза.

Основным компонентом силимарина является силибинин. При приеме внутрь силибинин быстро растворяется и поступает в кишечник, затем через систему воротной вены 85% его поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах, где метаболизируется путем конъюгации. До 80% активного вещества при "первом прохождении" через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40% силибинина, выделившегося с желчью, реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию, T_1/2 составляет 6.3 ч. Биодоступность препарата Легалон 70 составляет 85%.

При приеме расторопши пятнистой плодов экстракта в терапевтических дозах (140 мг силимарина 3 раза/сут) уровень силибинина в желчи одинаковый после приема повторных доз и после приема однократной дозы. Результаты показали, что силибинин не кумулирует в организме.

После многоразового приема силимарина внутрь по 140 мг 3 раза/сут достигается стабильный уровень выделения с желчью.

Всасывание

Изониазид не влияет на биодоступность гидроксиметилхиноксалиндиоксида. Гидроксиметилхиноксалиндиоксид при комбинированном применении с изониазидом повышает биодоступность последнего: в присутствии гидроксиметилхиноксалиндиоксида содержание в крови изониазида снижается за счет более быстрого его проникновения в ткани.

Распределение

Хорошо распределяется по всему организму, проникая во все ткани и жидкости, включая цереброспинальную, плевральную, асцитическую; высокие концентрации создаются в легочной ткани, почках, печени, мышцах, слюне и мокроте. Проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко.

Метаболизм

Изониазид метаболизируется в печени путем ацетилирования с образованием неактивных продуктов. В печени ацетилируется N-ацетилтрансферазой с образованием N-ацетилизониазида, который затем превращается в изоникотиновую кислоту и моноацетилгидразин, оказывающий гепатотоксическое действие путем образования системой цитохрома Р450 при N-гидроксилировании активного промежуточного метаболита. Скорость ацетилирования генетически детерминирована; у людей с медленным ацетилированием мало N-ацетилтрансферазы. Является индуктором изофермента CYP2E1. Выведение

Изониазид выводится в основном почками: в течение 24 ч выводится 75-95% препарата, в основном в форме неактивных метаболитов - N-ацетилизониазида и изоникотиновой кислоты. При этом у быстрых ацетиляторов содержание N-ацетилизониазида составляет 93%, а у медленных - не более 63%. Небольшие количества выводятся через кишечник. Препарат удаляется из крови во время гемодиализа; 5 ч гемодиализ позволяет удалить из крови до 73% препарата. T_1/2 для быстрых ацетиляторов - 0.5-1.6 ч; для медленных - 2-5 ч.

В ходе исследований прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную функцию не выявлено.

В качестве предупреждающей меры рекомендуется избегать применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания.

Препарат в данной лекарственной форме противопоказан у детей в возрасте до 12 лет.

Специальных ограничений для применения у пациентов пожилого возраста не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Для замедления развития микробной устойчивости назначают совместно с другими противотуберкулезными лекарственными средствами.

В связи с разной скоростью метаболизма перед применением изониазида целесообразно определять скорость его инактивации (по динамике содержания в крови и моче). У быстрых ацетиляторов изониазид применяют в более высоких дозах.

При риске развития периферического неврита (пациенты старше 65 лет, сопутствующий сахарный диабет, беременность, хроническая почечная недостаточность, алкоголизм, гиповитаминоз В₆ вследствие неполноценного питания, сопутствующей противосудорожной терапии) рекомендуется назначение 10-25 мг/сут пиридоксина.

Во время лечения следует избегать употребления сыра (особенно швейцарского или чеширского), рыбы (особенно тунца, сардин), поскольку при одновременном употреблении их с изониазидом возможно возникновение реакций (гиперемия кожи, зуд, ощущение жара или холода, сердцебиение, повышенное потоотделение, озноб, головная боль, головокружение), связанных с подавлением активности МАО и диаминоксидазы и приводящих к нарушению метаболизма тирамина и гистамина, содержащихся в рыбе и сыре.

Следует иметь в виду, что изониазид может вызывать гипергликемию с вторичной глюкозурией; тесты с восстановлением меди могут быть ложноположительными; на ферментные тесты на глюкозу препарат не влияет.

Не изучалось.

Основные виды взаимодействия приведены для входящего в состав изониазида.

Фармакодинамическое: при сочетании изониазида с пиразинамидом, рифампицином, этамбутолом и аминогликозидами повышается антимикробная активность в отношении МБТ.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

С осторожностью следует комбинировать с потенциально нейро-, гепато- и нефротоксичными лекарственными средствами из-за риска усиления побочного действия.

Сочетание с пиридоксином снижает опасность развития периферических невритов.

Фармакокинетическое: при комбинировании с парацетамолом возрастает гепатото- и нефротоксичность; изониазид индуцирует систему цитохрома Р450, в результате чего возрастает метаболизм парацетамола до токсичных продуктов.

Этанол повышает гепатотоксичность изониазида и ускоряет его метаболизм.

Снижает метаболизм теофиллина, что может привести к повышению его концентрации в крови.

Снижает метаболические превращения и повышает концентрацию в крови алфентанила.

Циклосерин и дисульфирам усиливают неблагоприятные центральные эффекты изониазида.

Повышает гепатотоксичность рифампицина.

Усиливает действие производных кумарина и индандиона, бензодиазепинов, карбамазепина, теофиллина, поскольку снижает их метаболизм за счет активации изоферментов цитохрома Р450.

ГКС ускоряют метаболизм в печени и снижают активные концентрации в крови.

Подавляет метаболизм фенитоина, что приводит к повышению его концентрации в крови и усилению токсического эффекта (может потребоваться коррекция режима дозирования фенитоина, особенно у больных с медленным ацетилированием изониазида); следует учитывать при назначении в качестве противосудорожного средства при передозировке изониазидом.

Антацидные препараты (особенно алминийсодержащие) замедляют всасывание и снижают концентрацию изониазида в крови (антациды следует принимать не ранее чем через 1 ч после приема изониазида).

При одновременном применении с энфлураном изониазид может увеличивать образование неорганического фтористого метаболита, обладающего нефротоксичным действием.

При совместном приеме с рифампицином снижает концентрацию кетоконазола в крови.

Повышает концентрацию вальпроевой кислоты в крови (необходим контроль концентрации вальпроевой кислоты; может потребоваться коррекция режима дозирования).

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: возможно усиление побочного действия препарата.

Лечение: при передозировке следует провести симптоматическую терапию.