Легалон и Эксиджад

В составе комплексной терапии:

• хронических воспалительных заболеваний печени;
• цирроза печени;
• токсических поражений печени (вызванных токсичными для печени веществами).

Внутрь, после еды, по 1 капсуле 3 раза/сут, запивая небольшим количеством воды.

Поддерживающая доза - по 1 капсуле 2 раза/сут.

Длительность терапии определяет врач.

Терапию деферазироксом рекомендуется начинать после трансфузии более 20 единиц (около 100 мл/кг) эритроцитарной массы или при наличии клинических данных, свидетельствующих о развитии хронической перегрузки железом (например, при концентрации ферритина в сыворотке более 1000 мкг/л).

Принимают внутрь. Рекомендуемая начальная доза составляет 10-30 мг/кг/сут, в зависимости от количества эритроцитарной массы, которую получил пациент за месяц. Рекомендуется ежемесячно контролировать концентрацию ферритина в сыворотке и при необходимости проводить коррекцию дозы деферазирокса каждые 3-6 месяцев, основываясь на изменениях уровня ферритина в сыворотке крови. Коррекцию дозы следует проводить постепенно, увеличивая или уменьшая дозу за один раз на 5-10 мг/кг. Направление коррекции дозы определяется индивидуальной эффективностью лечения и терапевтическими задачами (поддержание или уменьшение содержания железа). Не рекомендуется применение дозы более 30 мг/кг, поскольку опыт применения в более высоких дозах ограничен. Если концентрация ферритина в сыворотке существенно ниже 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения деферазироксом.

• повышенная чувствительность к компонентам препарата (плодам расторопши пятнистой и/или к другим сложноцветным растениям, или к любому из вспомогательных веществ);
• детский возраст до 12 лет (для данной лекарственной формы).

С осторожностью

Особые требования отсутствуют.

Повышенная чувствительность к деферазироксу.

Частота развития побочных эффектов определена следующим образом: очень часто: (>1/10), часто (<1/10 >1/100), нечасто (<1/100 >1/1000), редко (<1/1000 >1/10000), очень редко (<1/10000).

Со стороны иммунной системы: очень редко - реакции гиперчувствительности, сыпь.

Со стороны дыхательных путей: очень редко - одышка.

Со стороны ЖКТ: редко - желудочно-кишечные расстройства, мягкий стул.

Со стороны ЦНС: часто - головная боль; иногда - головокружение, тревога, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, запор, рвота, тошнота, боли в животе, вздутие живота, диспепсия, повышение активности печеночных трансаминаз; иногда - гастрит, гепатит, желчнокаменная болезнь.

Со стороны мочевыделительной системы: очень часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке; часто - протеинурия; независимо от наличия причинно-следственной связи - острая почечная недостаточность (повышение содержания сывороточного креатинина в 2 раза выше ВГН; после прекращения терапии обычно отмечалась нормализация уровня креатинина).

Со стороны органов чувств: иногда - ранняя катаракта, макулопатия, потеря слуха.

Со стороны системы органов дыхания: иногда - боли в гортани и глотке.

Дерматологические реакции: часто - сыпь, зуд; иногда - нарушение пигментации; независимо от наличия причинно-следственной связи - лейкоцитокластический васкулит, крапивница.

Аллергические реакции: независимо от наличия причинно-следственной связи - в большинстве случаев в первые месяцы лечения наблюдались реакции гиперчувствительности (включая анафилактические реакции и ангионевротический отек).

Прочие: иногда - повышение температуры тела, отеки, чувство усталости. Отмечались случаи развития цитопении (преимущественно у пациентов с исходными нарушениями функции костного мозга), включая нейтропению и тромбоцитопению (причинно-следственная связь не выявлена).

Расторопши пятнистой плодов сухой экстракт стандартизирован по содержанию силимарина.

Терапевтическое действие силимарина

Дезинтоксикационное действие. Антитоксическое действие силимарина было выявлено в ходе исследований на различных моделях поражения печени, например, токсином бледной поганки фаллоидином и альфа-аманитином, лантаноидами, четыреххлористым углеродом, галактозамином, тиоацетамидом и гепатотоксичным вирусом FV3.

Цитопротективное действие. Силимарин тормозит проникновение в клетку некоторых гепатотоксических веществ (яда бледной поганки).

Антиоксидантное действие. В связи со способностью силимарина связывать свободные радикалы, он обладает антиоксидантной активностью. Прерывается или предупреждается патофизиологический процесс перекисного окисления липидов, отвечающий за разрушение клеточных мембран. Силимарин действует не только как антиоксидант - уменьшая степень генерации свободных радикалов, но и как средство, стимулирующее регенерацию системы глютатиона, одной из важнейших защитных систем печени.

Регенеративное действие. Мембраностабилизирующее действие. Силимарин стимулирует синтез белков и фосфолипидов. Мембраны клеток стабилизируются. Собственные белки и фосфолипиды восстанавливают поврежденные структуры гепатоцита. Улучшается восстановительная способность и ускоряется регенерация клеток печени. В неповрежденных клетках такого эффекта не отмечается.

Гипохолестеринемическое действие. Силимарин нормализует гиперлипидемию, снижает в плазме крови уровень холестерина и ЛПНП.

Антифиброзное действие. Силимарин ингибирует коллагеназу и эластазу в печени, способствуя снижению степени фиброза.

Противовоспалительное действие. Ключевой особенностью силимарина/силибинина является способность блокировать 5-липоксигеназный путь и оказывать подавляющее действие на образование лейкотриена.

Комплексообразующее средство. Является тройным лигандом, обладающим высоким сродством к железу (III) и связывающим его в соотношении 2:1.

Усиливает экскрецию железа, преимущественно с калом. Деферазирокс обладает низким сродством к цинку и меди и не вызывает стойкого снижения содержания этих металлов в сыворотке.

Показано, что при ежедневном применении деферазирокса в дозах 20 мг/кг и 30 мг/кг в течение 1 года у взрослых и детей с β-талассемией на фоне продолжающихся гемотрансфузий уменьшались запасы общего железа в организме; содержание железа в печени снижалось в среднем соответственно почти на 0.4 мг Fe/г и 0.9 мг Fe/г сухого вещества печени, концентрация ферритина в сыворотке крови уменьшалась в среднем почти на 36 мкг/л и 926 мкг/л соответственно. При применении в тех же дозах соотношение экскреции железа к поступлению железа в организм составляло 1.02 (что является показателем нормального баланса железа) и 1.67 (что соответствует повышенному выведению железа из организма). Подобный терапевтический ответ наблюдался при применении деферазирокса у пациентов с перегрузкой железа и при других типах анемий. Применение деферазирокса в суточной дозе 10 мг/кг в течение 1 года позволяло поддерживать в норме содержание железа в печени, концентрацию ферритина в сыворотке крови и способствовало достижению баланса железа (равновесия между поступлением и выведением железа) у пациентов, редко получающих гемотрансфузии или обменные переливания крови.

Основным компонентом силимарина является силибинин. При приеме внутрь силибинин быстро растворяется и поступает в кишечник, затем через систему воротной вены 85% его поступает в печень и избирательно распределяется в гепатоцитах, где метаболизируется путем конъюгации. До 80% активного вещества при "первом прохождении" через печень выделяется с желчью в соединении с глюкуронидами и сульфатами. Вследствие деконъюгации в кишечнике до 40% силибинина, выделившегося с желчью, реабсорбируется и вступает в энтерогепатическую циркуляцию, T_1/2 составляет 6.3 ч. Биодоступность препарата Легалон 70 составляет 85%.

При приеме расторопши пятнистой плодов экстракта в терапевтических дозах (140 мг силимарина 3 раза/сут) уровень силибинина в желчи одинаковый после приема повторных доз и после приема однократной дозы. Результаты показали, что силибинин не кумулирует в организме.

После многоразового приема силимарина внутрь по 140 мг 3 раза/сут достигается стабильный уровень выделения с желчью.

Деферазирокс хорошо абсорбируется после приема внутрь, среднее Т_max в плазме крови составляет около 1.5-4 ч. Абсолютная биодоступность (по AUC) деферазирокса при приеме внутрь составляет около 70% по сравнению с в/в введением. В равновесном состоянии C_max и AUC_{0-24 ч} деферазирокса повышаются почти линейно с дозой. Деферазирокс накапливается в организме, фактор кумуляции - 1.3-2.3. Деферазирокс в высокой степени связывается с белками плазмы крови (99%), почти исключительно с альбумином; имеет небольшой кажущийся V_d - приблизительно 14 л у взрослых.

При приеме во время еды биодоступность деферазирокса повышается в различной степени.

Главным путем метаболизма деферазирокса является глюкуронизация с последующей экскрецией с желчью. Вероятно, происходит деконъюгация глюкуронатов в кишечнике и последующая реабсорбция (энтерогепатическая рециркуляция). Метаболизм (окислительный) деферазирокса, опосредуемый CYP450, у человека выражен в меньшей степени (около 8%). Доказательств, свидетельствующих об индукции или ингибировании ферментов при применении препарата в терапевтических дозах, не имеется.

In vitro не наблюдалось ингибирования метаболизма деферазирокса гидроксимочевиной.

Деферазирокс и его метаболиты выводятся преимущественно с калом (84% дозы). Почечная экскреция деферазирокса и его метаболитов минимальна (8% дозы). Средний T_1/2 варьирует от 8 до 16 ч.

Общая биодоступность деферазирокса у подростков (от 12 до 17 лет) и детей (от 2 до 12 лет) после однократного и многократного приемов была ниже, чем у взрослых пациентов. У детей младше 6 лет биодоступность ниже на 50%, чем у взрослых. Однако это не имеет клинического значения, поскольку режим дозирования препарата устанавливают индивидуально.

В ходе исследований прямого или косвенного токсического действия на репродуктивную функцию не выявлено.

В качестве предупреждающей меры рекомендуется избегать применения препарата во время беременности и в период грудного вскармливания.

Клинических данных по применению деферазирокса при беременности нет. В экспериментальных исследованиях показана некоторая репродуктивная токсичность деферазирокса в дозах, токсичных для материнского организма. Потенциальный риск для человека неизвестен.

Не рекомендуется применять деферазирокс при беременности, за исключением случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает возможный риск для плода.

В экспериментальных исследованиях было установлено, что деферазирокс быстро и в значительных количествах выделяется с грудным молоком, влияние на потомство не отмечалось.

Неизвестно, выделяется ли деферазирокс с грудным молоком у человека. Не следует применять деферазирокс в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат в данной лекарственной форме противопоказан у детей в возрасте до 12 лет.

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Специальных ограничений для применения у пациентов пожилого возраста не имеется.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Препарат не влияет на способность управлять транспортом или заниматься другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями функции почек или печени.

Деферазирокс применяли только у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке в пределах границ возрастной нормы и со значением активности печеночных трансаминаз, превышающем ВГН не более чем в 5 раз.

В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности деферазирокс следует немедленно отменить и начать соответствующую терапию.

Рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови дважды до начала лечения и контролировать этот показатель ежемесячно в ходе терапии. Дозу деферазирокса следует корректировать в соответствии с изменением содержания сывороточного креатинина. В случае прогрессивного увеличения содержания сывороточного креатинина с превышением ВГН, терапию деферазироксом следует прервать. Решение о возобновлении лечения принимают исходя из конкретной клинической ситуации.

Учитывая повышенный риск развития осложнений, при применении деферазирокса у пациентов с нарушениями функции почек или получающих препараты, оказывающие отрицательное влияние на функцию почек, рекомендуется определять уровень креатинина в сыворотке крови еженедельно в течение первого месяца терапии, а затем ежемесячно.

В период лечения деферазироксом следует ежемесячно контролировать уровень протеинурии.

Рекомендуется проводить ежемесячный контроль функции печени. При прогрессировании повышения активности печеночных трансаминаз, не связанным с какими-либо другими причинами, терапию деферазироксом следует прервать. Сразу после определения причины биохимических изменений или после нормализации показателей можно рассмотреть вопрос об осторожном возобновлении терапии деферазироксом в более низкой дозе с последующим постепенным ее повышением.

Поскольку у пациентов часто отмечается спонтанное исчезновение кожной сыпи, при развитии кожной сыпи легкой и умеренной степени тяжести лечение деферазироксом можно продолжать без коррекции дозы. При развитии более выраженной сыпи необходимо временно прекратить лечение. После исчезновения сыпи можно начать применение деферазирокса в более низкой дозе с последующим ее повышением.

При развитии диареи и/или рвоты на фоне терапии деферазироксом следует обеспечить адекватную гидратацию.

В период лечения рекомендуется определять остроту слуха и проводить офтальмологическое обследование (включая офтальмоскопию глазного дна) перед началом применения деферазирокса и в ходе дальнейшей терапии препаратом, с регулярными интервалами в 12 мес. В случае развития нарушений слуха или зрения следует рассмотреть вопрос об уменьшении дозы или прекращении лечения.

В период лечения следует контролировать гематологические показатели. В случае развития цитопении неясной этиологии лечение следует временно приостановить. После нормализации гематологических показателей терапию деферазироксом можно возобновить.

Для оценки эффективности терапии деферазироксом рекомендуется определять концентрацию ферритина в сыворотке крови каждый месяц. Если концентрация ферритина в сыворотке постоянно снижается до значения менее 500 мкг/л, следует рассмотреть вопрос о прерывании лечения.

Не применять деферазирокс в комбинации с другими лекарственными средствами, образующими комплексы с ионами железа, поскольку безопасность применения такой комбинации не установлена.

Использование в педиатрии

Применение деферазирокса не сопровождается задержкой роста у детей. Однако в качестве меры предосторожности во время лечения следует регулярно (каждые 12 мес) контролировать массу тела и рост ребенка.

Опыт применения деферазирокса у детей младше 2 лет отсутствует.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

При возникновении головокружения на фоне лечения пациенты должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с механизмами.

Не изучалось.

Деферазирокс не следует применять одновременно с алюминийсодержащими антацидными препаратами.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: возможно усиление побочного действия препарата.

Лечение: при передозировке следует провести симптоматическую терапию.