Анастрозол и Бетасерк Комби

• адъювантная терапия раннего рака молочной железы, с положительными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе, в т.ч. после 2-3-х летней адъювантной терапии тамоксифеном.
• первая линия терапии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы, с положительными или неизвестными гормональными рецепторами у женщин в постменопаузе.
• вторая линия терапии распространенного рака молочной железы, прогрессирующего после лечения тамоксифеном.

Для замещения комбинированной терапии бетагистином и пирацетамом в ранее подобранных дозах при наличии следующих показаний: для симптоматического лечения вестибулярного головокружения (вертиго) и/или синдрома Меньера, характеризующегося головокружением (сопровождающимся тошнотой/рвотой), снижением слуха, шумом в ушах; для симптоматического лечения расстройств памяти, интеллектуально-мнестических нарушений при отсутствии установленного диагноза деменции.

Внутрь. Проглотить таблетку целиком, запивая водой. Рекомендуется принимать препарат в одно и то же время.

Взрослые, включая пожилых: по 1 мг внутрь 1 раз/сут длительно.

Нарушения функции почек: коррекция дозы у пациентов с легкой и умеренной степенью нарушения функции почек не требуется.

Нарушения функции печени: коррекция дозы у пациентов с легкой степенью нарушения функции печени не требуется.

Дпительность лечения зависит от формы и тяжести заболевания (при ад]ювантной терапии рекомендуемая продолжительность лечения - 5 лет). При появлении признаков прогрессирования заболевания прием препарата следует прекратить.

Для приема внутрь. Разовую дозу с дозировкой бетагистин/пирацетам 16 мг/800 мг принимают 3 раза/сут, с дозировкой бетагистин/пирацетам 24 мг/800 мг - 2 раза/сут.

Пациентам с нарушением функции почек требуется коррекция режима дозирования.

• пременопаузный период;
• выраженная печеночная недостаточность (безопасность и эффективность не установлены);
• сопутствующая терапия тамоксифеном или препаратами, содержащими эстрогены;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (безопасность и эффективность у детей не установлена);
• повышенная чувствительность к анастрозолу или другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при остеопорозе, гиперхолестеринемии, ИБС, нарушении функции печени, почечной недостаточности тяжелой степени (КК <20 мл/мин), недостаточности лактазы, непереносимости лактозы, мальабсорбции глюкозы/галактозы (в лекарственной форме препарата содержится лактоза).

Повышенная чувствительность к компонентам комбинации или производным пирролидона; беременность; период лактации (грудное вскармливание); феохромоцитома; хорея Гентингтона;
острое нарушение мозгового кровообращения (геморрагический инсульт); средняя, тяжелая и терминальная стадии хронической почечной недостаточности; возраст до 18 лет.

С осторожностью

Бронхиальная астма, язвенная болезнью желудка и/или двенадцатиперстной кишки, тяжелые геморрагические нарушения, риск кровотечений (например, при язве желудка), нарушения гемостаза, геморрагические цереброваскулярные нарушения в анамнезе; пациенты с хирургическими вмешательствами, включая стоматологические вмешательства; на фоне применения антикоагулянтов и антиагрегантов, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты в низких дозах; почечная недостаточность; пациенты, находящиеся на гемодиализе (т.к. пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа).

Частота побочных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующим критериям: очень часто (≥ 1/10), часто (> 1/100, < 1/10); иногда (> 1/1000, < 1/100); редко (> 1/10 000, < 1/1000); очень редко (< 1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - приливы крови к лицу.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - артралгия; редко - триггерный палец.

Со стороны половой системы: часто - сухость слизистой оболочки влагалища, влагалищные кровотечения (в основном в течение первых недель после отмены или замены предшествующей гормональной терапии на анастрозол).

Дерматологические реакции: очень часто - кожная сыпь; часто - истончение волос, алопеция; очень редко - полиморфная эритема (синдром Стивенса-Джонсона).

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - тошнота; часто - диарея, рвота, анорексия.

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение активности АЛТ, АСТ и ЩФ; редко - повышение активности ГГТ и концентрации билирубина, гепатит.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - повышенная сонливость, синдром запястного канала (в основном наблюдался у пациенток с факторами риска по данному заболеванию).

Со стороны обмена веществ: часто - гиперхолестеринемия. Прием препарата может вызывать снижение минеральной плотности костной ткани в связи со снижением концентрации циркулирующего эстрадиола, тем самым повышая риск возникновения остеопороза и переломов костей.

Аллергические реакции: часто - аллергические реакции; очень редко - анафилактоидные реакции, ангионевротический отек, крапивница, анафилактический шок.

Прочие: очень часто - астения.

Определение частоты побочных реакций: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10), нечасто (≥1/1000, <1/100), редко (≥1/10 000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения.

Со стороны пищеварительной системы: часто - тошнота, диспепсия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Кроме этих эффектов, выявленных при проведении клинических исследований, в процессе пострегистрационного применения и в научной литературе сообщалось о следующих побочных эффектах.

Бетагистин

Со стороны иммунной системы: реакция гиперчувствительности, в т.ч. анафилактическая реакция.

Со стороны пищеварительной системы: рвота, желудочно-кишечные боли, вздутие живота.

Аллергические реакции: реакции гиперчувствительности со стороны кожи и подкожной клетчатки, в особенности ангионевротический отек, зуд и сыпь

Пирацетам

Со стороны свертывающей системы крови: частота неизвестна - кровоточивость.

Аллергические реакции: частота неизвестна - анафилактоидные реакции, гиперчувствительность, крапивница, ангионевротический отек.

Со стороны обмена веществ: часто - увеличение массы тела.

Нарушения психики: часто - нервозность; нечасто: депрессия; частота неизвестна - возбуждение, тревога, галлюцинации, спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто - гиперактивность; нечасто - сонливость; частота неизвестна - атаксия, нарушения равновесия, обострение течения эпилепсии, головная боль, бессонница, тремор.

Со стороны пищеварительной системы: частота неизвестна - тошнота, рвота, диарея, боли в животе (в т.ч. гастралгия).

Со стороны органа слуха и лабиринта: частота неизвестна - вертиго.

Со стороны кожи и подкожных тканей: частота неизвестна - дерматит, зуд.

Со стороны репродуктивной системы: частота неизвестна - усиление сексуального влечения.

Общие реакции: нечасто - астения.

Противоопухолевый препарат, ингибитор синтеза эстрогенов.

Анастрозол является высокоселективным нестероидным ингибитором ароматазы - фермента, с помощью которого у женщин в постменопаузе андростендион в периферических тканях превращается в эстрон и далее в эстрадиол. Снижение концентрации циркулирующего эстрадиола у пациенток с раком молочной железы оказывает терапевтический эффект. У женщин в постменопаузе анастрозол в суточной дозе 1 мг вызывает снижение концентрации эстрадиола на 80%.

Анастрозол не обладает гестагенной, андрогенной и эстрогенной активностью. В суточных дозах до 10 мг не оказывает эффекта на секрецию кортизола и альдостерона, следовательно, при применении анастрозола не требуется заместительного введения кортикостероидов.

Комбинированное лекарственное средство.

Бетагистин - синтетический аналог гистамина. Считается, что механизм действия связан с влиянием на гистаминергическую систему. Бетагистин является частичным агонистом гистаминовых Н₁-рецепторов и антагонист гистаминовых Н₃-рецепторов вестибулярных ядер ЦНС, обладает незначительной активностью в отношении гистаминовых Н₂-рецепторов. Бетагистин увеличивает обмен гистамина и его высвобождение путем блокирования пресинаптических Н₃-рецепторов и снижения количества Н₃-рецепторов. Бетагистин способствует усилению кровотока кохлеарной области, а также всего головного мозга. Согласно доклиническим исследованиям бетагистин улучшает кровообращение в сосудистой полоске внутреннего уха за счет расслабления прекапиллярных сфинктеров сосудов внутреннего уха. Также показано, что бетагистин усиливает кровоток головного мозга у человека. Бетагистин ускоряет восстановление вестибулярной функции у животных после односторонней вестибулярной нейрэктомии, ускоряя и облегчая центральную вестибулярную компенсацию за счет антагонизма с гистаминовыми Н₃-рецепторами. Время восстановления после вестибулярной нейрэктомии у человека при лечении бетагистином также уменьшается. Бетагистин дозозависимо снижает генерацию потенциалов действия в нейронах латеральных и медиальных вестибулярных ядер.

Пирацетам - ноотропное средство, оказывает действие на ЦНС различными путями: модифицирует нейротрансмиссию в головном мозге; улучшает метаболические условия, способствующие нейрональной пластичности; улучшает микроциркуляцию, воздействуя на реологические характеристики крови и не вызывая вазодилатацию. Как длительное, так и непродолжительное применение пирацетама у пациентов с церебральной дисфункцией повышает концентрацию внимания и улучшает когнитивные функции, что проявляется значительными изменениями на ЭЭГ (повышение α и β активности, снижение δ активности). Способствует восстановлению когнитивных способностей после различных церебральных повреждений вследствие гипоксии, интоксикации или электросудорожной терапии. Пирацетам уменьшает длительность спровоцированного вестибулярного нейронита. Ингибирует повышенную агрегацию активированных тромбоцитов и, в случае патологической ригидности эритроцитов, улучшает их деформируемость и способность к фильтрации.

Всасывание и распределение

После приема внутрь анастрозол быстро всасывается из ЖКТ. C_max в плазме крови обычно достигается в течение 2 ч после приема внутрь (натощак). Пища незначительно уменьшает скорость всасывания, но не его степень и не приводит к клинически значимому влиянию на C_ss препарата в плазме крови при однократном приеме суточной дозы анастрозола.

После 7-дневного приема препарата достигается приблизительно 90-95% C_ss анастрозола в плазме крови. Сведений о зависимости фармакокинетических параметров анастрозола от времени или дозы нет. Связывание с белками плазмы крови - 40%.

Метаболизм и выведение

Анастрозол экстенсивно метаболизируется у женщин в постменопаузе, при этом менее 10% выводится почками в неизмененном виде в течение 72 ч после приема препарата. T_1/2 анастрозола из плазмы крови составляет 40-50 ч. Метаболизм анастрозола осуществляется N-деалкилированием, гидроксилированием и глюкуронидацией. Метаболиты анастрозола выводятся преимущественно почками. Основной метаболит анастрозола - триазол, определяемый в плазме крови, не обладает фармакологической активностью.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Фармакокинетика анастрозола не зависит от возраста женщин в постменопаузе.

Клиренс анастрозола после перорального приема при циррозе печени или нарушении функции почек не изменяется.

Бетагистин

При пероральном приеме бетагистин быстро и практически полностью всасывается из ЖКТ. После всасывания быстро и почти полностью метаболизируется с образованием неактивного метаболита 2-пиридилуксусной кислоты. Концентрация бетагистина в плазме крови очень низкая. Таким образом, фармакокинетические анализы основаны на измерении концентрации метаболита 2-пиридилуксусной кислоты в плазме и моче. При приеме с пищей С_max ниже, чем при приеме натощак. Однако суммарная абсорбция бетагистина одинакова в обоих случаях, что указывает на то, что прием пищи лишь замедляет всасывание бетагистина. Связывание бетагистина с белками плазмы крови составляет менее 5%.
2-пиридилуксусная кислота не обладает фармакологической активностью. С_max 2-пиридилуксусной кислоты в плазме крови (или моче) достигается через 1 ч после приема. T_1/2 составляет приблизительно 3.5 ч. 2-пиридилуксусная кислота быстро выводится с мочой. При приеме в дозе 8-48 мг около 85% начальной дозы обнаруживается в моче. Выведение бетагистина почками или через кишечник незначительно. Скорость выведения остается постоянной при пероральном приеме бетагистина в дозах 8-48 мг, указывая на линейность фармакокинетики бетагистина, и позволяет предположить, что задействованный метаболический путь остается ненасыщенным.

Пирацетам

После приема внутрь пирацетам быстро и практически полностью абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность пирацетама составляет около 100%. После однократного приема в дозе 2 г С_max достигается через 30 мин и составляет 40-60 мкг/мл, через 2-8 ч пирацетам обнаруживается в спинномозговой жидкости. V_d составляет около 0,6 л/кг. Не связывается с белками плазмы крови. Пирацетам проникает через ГЭБ и плацентарный барьер, а также через гемодиализные мембраны. При исследовании на животных обнаружено, что пирацетам избирательно накапливается в тканях коры головного мозга, преимущественно в лобных, теменных и затылочных долях, в мозжечке и базальных ядрах.
Не метаболизируется. T_1/2 из плазмы составляет 4-5 ч и 8.5 ч из спинномозговой жидкости. T_1/2 удлиняется при почечной недостаточности. Выводится в неизмененном виде почками. Экскреция почками почти полная (больше 95%) в течение 30 ч. Общий клиренс пирацетама у здоровых добровольцев составляет 86 мл/мин.

Применение препарата при беременности и в период лактации противопоказано.

Противопоказано применение при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан для применения у детей и подростков в возрасте до 18 лет

В случае сомнений в гормональном статусе пациентки, менопауза должна быть подтверждена определением концентрации половых гормонов в сыворотке крови. В случае сохраняющегося маточного кровотечения на фоне приема анастрозола необходима консультация и наблюдение гинеколога.

Нет данных о применении анастрозола у пациенток с тяжелой степенью нарушений функции печени.

У пациенток с остеопорозом или с повышенным риском развития остеопороза, минеральную плотность костной ткани следует оценивать методом денситометрии, например, DEXA-сканированием (двухэнергетическая рентгеновская абсорбциометрия), в начале лечения и регулярно на его протяжении. При необходимости следует назначать лечение или профилактику остеопороза и тщательно наблюдать за состоянием пациентки. Поскольку анастрозол снижает концентрацию циркулирующего эстрадиола, это может привести к снижению минеральной плотности костной ткани. На настоящий момент отсутствуют достаточные данные относительно положительного влияния бисфосфонатов на потерю минеральной плотности костной ткани, вызванной анастрозолом или их пользы при применении с целью профилактики.

Нет данных об одновременном применении анастрозола и препаратов-аналогов ГнРГ.

У женщин с рецептор-отрицательной опухолью к эстрогенам эффективность анастрозола не была продемонстрирована, кроме тех случаев, когда имелся предшествующий положительный клинический ответ на тамоксифен.

Препараты, содержащие эстрогены, не должны назначаться одновременно с анастрозолом, т.к. эти препараты будут нивелировать его фармакологическое действие.

Эффективность и безопасность анастрозола и тамоксифена при их одновременном применении вне зависимости от статуса гормональных рецепторов сравнимы с таковыми при использовании одного тамоксифена. Точный механизм данного явления пока не известен.

Неизвестно, улучшает ли анастрозол результаты лечения при совместном использовании с химиотерапией.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Некоторые побочные реакции анастрозола, такие как астения и сонливость, могут отрицательно влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. В этой связи рекомендуется при появлении этих симптомов соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

При длительном лечении пациентов пожилого возраста необходим регулярный контроль КК, т.к. может потребоваться коррекция дозы.

Пирацетам проникает через фильтрующие мембраны аппаратов для гемодиализа.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

В период лечения следует соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Клинически значимое лекарственное взаимодействие при приеме анастрозола одновременно с другими часто назначаемыми препаратами отсутствует.

Исследования по лекарственному взаимодействию с феназоном и циметидином указывают на то, что совместное применение анастрозола с другими препаратами с низкой вероятностью приведет к клинически значимому лекарственному взаимодействию, опосредованному цитохромом Р450.

На данный момент нет сведений о применении анастрозола в комбинации с другими противоопухолевыми препаратами.

Препараты, содержащие эстрогены, уменьшают фармакологическое действие анастрозола. в связи с чем. они не должны назначаться одновременно с анастрозолом.

Не следует назначать тамоксифен одновременно с анастрозолом поскольку он может ослабить фармакологическое действие последнего.

Бетагистин

Данные изучения in vitro показали ингибирование метаболизма бетагистина под действием ингибиторов МАО, включая МАО типа В (например, селегилин). Следует соблюдать осторожность при одновременном применении бетагистина и ингибиторов МАО (включая МАО типа В).

Бетагистин является аналогом гистамина, поэтому связывание бетагистина с блокаторами гистаминовых Н₁-рецепторов теоретически может влиять на эффективность одного из этих лекарственных средств.

Пирацетам

При одновременном применении с гормонами щитовидной железы отмечены сообщения о спутанности сознания, раздражительности и нарушении сна.

Согласно опубликованному исследованию, у пациентов с рецидивирующим венозным тромбозом пирацетам в дозе 9.6 г/сут не изменяет дозы аценокумарола, необходимой для достижения МНО 2.5-3.5, но по сравнению с эффектами одного лишь аценокумарола, добавление пирацетама в дозе 9.6 г/сут значительно снижает агрегацию тромбоцитов, высвобождение (3-тромбоглобулина, концентрацию фибриногена и фактора Виллебранда (VIII: С; VIII: vW: Ag; VIII: vW: RCo), а также вязкость крови и плазмы.

Описаны единичные клинические случаи случайной передозировки препарата. Разовая доза анастрозола, которая могла бы привести к симптомам, угрожающим жизни, не установлена.

Лечение: специфического антидота не существует, в случае передозировки проводят симптоматическую терапию. Можно индуцировать рвоту, если пациент находится в сознании. Может быть проведен диализ. Рекомендуется общая поддерживающая терапия, наблюдение за пациентом и контроль функций жизненно важных органов и систем.