Орета и Пропофол

• ранние стадии рака молочной железы, клетки которого имеют рецепторы к гормонам, у женщин в постменопаузе, в качестве адьювантной терапии;
• ранние стадии рака молочной железы у женщин в постменопаузе после завершения стандартной адьювантной терапии тамоксифеном в качестве продленной адьювантной терапии;
• распространенные гормонозависимые формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (терапия первой линии);
• распространенные формы рака молочной железы у женщин в постменопаузе (естественной или вызванной искусственно), получавших предшествующую терапию антиэстрогенами.

Внутрь, независимо от приема пищи.

Рекомендуемая доза летрозола составляет 2.5 мг один раз в сутки, ежедневно, длительно. При появлении признаков прогрессирования заболевания прием летрозола следует прекратить.

У пациенток пожилого возраста коррекция дозы летрозола не требуется.

Пациентки с нарушением функции печени и/или почек.

У пациенток с нарушениями функции печени или почек (клиренс креатинина >10 мл/мин) коррекции дозы препарата не требуется. Тем не менее, пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Для вводного наркоза взрослым пациентам со средней массой тела вводят в/в по 40 мг каждые 10 сек до появления клинических признаков наркоза. В большинстве случаев суммарная доза составляет 2-2.5 мг/кг. Детям старше 8 лет вводят медленно в/в до появления клинических признаков анестезии. Дозу следует корректировать в соответствии с возрастом и/или массой тела; средняя доза составляет 2.5 мг/кг. Для детей младше 8 лет дозы препарата могут быть выше.

Для взрослых и детей старше 3 лет с 3 и 4 градациями по ASA пропофол следует вводить в меньших дозах.

Для поддержания наркоза при постоянной инфузии взрослым вводят 4-12 мг/кг/ч. Для детей скорость введения составляет 9-15 мг/кг/ч. Возможно также повторное введение в виде болюса в дозах, необходимых для поддержания адекватной анестезии.

С целью обеспечения седативного эффекта при искусственной вентиляции легких у взрослых пропофол вводят в дозе 300 мкг/кг/ч.

• повышенная чувствительность к летрозолу или любому другому компоненту препарата;
• эндокринный статус, характерный для пременопаузного периода;
• беременность;
• период кормления грудью;
• возраст до 18 лет.

С осторожностью

При выраженных нарушениях функции печени и почек (КК менее 10 мл/мин) перед назначением летрозола следует тщательно взвесить соотношение между потенциальным риском и ожидаемым эффектом лечения.

Дефицит лактазы, непереносимость лактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция (лекарственная форма содержит лактозу).

Частота возникновения побочных эффектов: очень часто - >10%, часто - >1-10%, иногда ->0.1% - <1%, редко - >0.01-0.1%, очень редко - <0.01%, включая отдельные сообщения.

Со стороны системы пищеварения: часто - тошнота, рвота, диспепсия, запор, диарея; иногда - боли в абдоминальной области, стоматит, сухость во рту, повышение активности "печеночных" ферментов; очень редко - гепатит.

Со стороны центральной и периферической нервной системы: часто - головная боль, слабость, депрессия, раздражительность; иногда - нервозность, гипестезия, тревога, сонливость, бессонница, ухудшение памяти, дизестезия; редко - гиперестезия.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: иногда - лейкопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда - ощущение сердцебиения, тахикардия, тромбофлебит глубоких и поверхностных вен, повышение артериального давления (АД), стенокардия, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность; редко - эмболия легочной артерии, тромбоз артерий, нарушения мозгового кровообращения.

Со стороны дыхательной системы: иногда - одышка, кашель.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто - алопеция, повышенная потливость, кожная сыпь (эритематозная, макулопапулезная, везикулезная, псориазоподобная); иногда - кожный зуд, сухость кожи, крапивница; очень редко - ангионевротический отек, анафилактические реакции, синдромы Лайелла, Стивена-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы: очень часто - артралгия; часто - миалгия, оссалгия, остеопороз, переломы костей; иногда - артрит.

Со стороны органов чувств: иногда - катаракта, раздражение глаз, "затуманивание" зрения, нарушение вкусовых ощущений.

Со стороны мочевыводящей системы: иногда - учащенное мочеиспускание.

Со стороны репродуктивной системы: иногда - боль в молочных железах, вагинальные кровотечения, выделения из влагалища, сухость влагалища.

Прочие: очень часто - приступообразные ощущения жара ("приливы"), часто -повышенная утомляемость, астения, общее недомогание, периферические отеки, увеличение массы тела, гиперхолестеринемия, повышение аппетита; иногда - жажда, снижение массы тела, боли в опухолевых узлах, инфекции мочевыводящих путей; редко - лихорадочное состояние.

При применении для вводного наркоза возможны артериальная гипотензия, брадикардия, кратковременное апноэ.

Редко: судороги, опистотонус, отек легких. В период пробуждения возможны головная боль, тошнота, рвота.

В отдельных случаях: послеоперационная лихорадка.

В единичных случаях: ангионевротический отек, бронхоспазм, эритема, сексуальное растормаживание; при дозах более 4 мг/кг/ч были зарегистрированы отдельные случаи развития рабдомиолиза.

Местные реакции: флебит, тромбоз.

Летрозол селективно ингибирует ароматазу (фермент синтеза эстрогенов) путем высокоспецифичного конкурентного связывания с субъединицей этого фермента - гемом цитохрома Р450. Блокирует синтез эстрогенов как в периферической, так и в опухолевой тканях.

У женщин в постменопаузальном периоде эстрогены образуются, преимущественно, при участии фермента ароматазы, который превращает синтезирующиеся в надпочечниках андрогены (в первую очередь, андростендион и тестостерон) в эстрон и эстрадиол. Ежедневный прием летрозола приводит к снижению концентрации эстрадиола, эстрона и эстрона сульфата в плазме крови на 75-95% от исходного содержания. Нарушения синтеза стероидных гормонов в надпочечниках при этом не наблюдается. Супрессия синтеза эстрогенов поддерживается на всем протяжении лечения.

Блокада биосинтеза эстрогенов не приводит к накоплению андрогенов, являющихся предшественниками эстрогенов. У пациенток, получавших летрозол, не было отмечено изменений концентраций лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов в плазме крови, а также не было отмечено изменений функции щитовидной железы.

Летрозол быстро и полностью всасывается из ЖКТ, в среднем биодоступность составляет 99.9%. Пища незначительно снижает скорость абсорбции, однако клинического значения это не имеет, поэтому летрозол можно принимать независимо от приема пищи.

Связь летрозола с белками плазмы крови составляет, приблизительно, 60% (преимущественно с альбумином - 55%). Равновесная концентрация достигается в течение 2-6 недель ежедневного приема суточной дозы 2.5 мг. Фармакокинетика нелинейна. Кумуляции при длительном применении не отмечено.

Летрозол в значительной степени подвергается метаболизму под действием изоферментов CYP3A4 и CYP2A6, с образованием фармакологически неактивного карбинолового соединения.

Выводится, преимущественно, почками в виде метаболитов, в меньшей степени - через кишечник. Период полувыведения (T_1/2) составляет 48 ч. Выводится из плазмы посредством гемодиализа.

Фармакокинетические параметры летрозола не зависят от возраста пациента. При почечной недостаточности фармакокинетические параметры не изменяются. При умеренно выраженном нарушении функции печени (Child-Pugh В) средние величины AUC(площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время») хотя и выше на 37%, но остаются в пределах того диапазона значений, которые отмечаются у лиц без нарушений функции печени. У больных с циррозом печени и тяжелыми нарушениями ее функции AUC увеличивается на 95% и T_1/2 на 187%. Однако, учитывая хорошую переносимость высоких доз препарата (5-10 мг/сут) в этих случаях необходимости изменять дозу летрозола нет.

Не следует применять в акушерской практике в качестве анестезирующего средства, т.к. пропофол проникает через плацентарный барьер и способен вызвать неонатальную депрессию. Возможно применение в качестве средства для общей анестезии во время прерывания беременности в I триместре.

Пропофол в небольших количествах выделяется с грудным молоком. Полагают, что это не опасно для ребенка, при условии, что мать не будет кормить ребенка грудным молоком в течение нескольких часов после введения пропофола.

Пациентки с тяжелыми нарушениями функции печени должны находиться под постоянным наблюдением.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.

Некоторые побочные эффекты препарата, такие как общая слабость и головокружение, могут влиять на способность выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих концентрации внимания и быстрых реакций. В этой связи следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Клинического опыта по применению летрозола в комбинации с другими противоопухолевыми средствами в настоящее время не имеется.

Согласно результатам исследований in vitro, летрозол подавляет активность изоферментов цитохрома Р450 - CYP2A6 и CYP2C19 (последнего - умеренно). При решении вопроса о значении этих данных для клиники необходимо учитывать, что изофермент CYP2A6 не играет существенной роли в метаболизме лекарственных препаратов. В экспериментах in vitro было показано, что летрозол, в концентрациях в 100 раз превышающих равновесные значения в плазме, не обладает способностью существенно подавлять метаболизм диазепама (субстрата для CYP2C19). Таким образом, клинически значимые взаимодействия с изоферментом CYP2C19 маловероятны. Тем не менее, следует соблюдать осторожность при совместном применении летрозола и препаратов, метаболизирующихся, преимущественно, при участии вышеназванных изоферментов и имеющих узкий терапевтический индекс.

При одновременном применении пропофола с миорелаксантами, ингаляционными анестетиками, анальгетиками возможно усиление угнетающего действия на дыхание, снижение АД, что усиливает действие пропофола.

При одновременном применении пропофола и опиоидных анальгетиков повышается риск угнетения дыхания.

После введения фентанила уровень пропофола в плазме крови может временно повышаться.

Симптомы: при передозировке препарата Орета возможно развитие симптомов, сходных с побочным действием препарата.

Лечение: специфические методы лечения передозировки неизвестны. Показана симптоматическая и поддерживающая терапия.