Орунгал и Стрензик

Лечение микозов, вызванных чувствительными к препарату возбудителями, в т.ч.:

• дерматомикозы;
• грибковый кератит;
• онихомикозы, вызванные дерматофитами и/или дрожжевыми и плесневыми грибами;
• системные микозы: системный аспергиллез и кандидоз, криптококкоз (включая криптококковый менингит; у пациентов с иммунодефицитом и у всех пациентов с криптоккозом ЦНС Орунгал следует назначать только в случаях, если препараты первой линии лечения не применимы в данном случае или неэффективны), гистоплазмоз, споротрихоз, паракокцидиоидомикоз, бластомикоз и другие системные и тропические микозы;
• кандидомикозы с поражением кожи и слизистых оболочек (в т.ч. вульвовагинальный кандидоз);
• глубокие висцеральные кандидозы;
• отрубевидный лишай.

Капсулы следует принимать сразу после еды, глотать целиком.

Рекомендуемые дозы Орунгала в зависимости от показаний представлены в таблице 1.

Биодоступность итраконазола при пероральном приеме может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например у больных с нейтропений, больных СПИД или с пересаженными органами. Следовательно, может потребоваться двукратное увеличение дозы.

При онихомикозах проводят пульс-терапию по схеме, представленной в таблице 2.

Один курс пульс-терапии заключается в ежедневном приеме по 2 капс. Орунгала 2 раза/сут (по 200 мг 2 раза/сут) в течение 1 недели.

Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок кистей рекомендуется 2 курса. Для лечения грибковых поражений ногтевых пластинок стоп рекомендуется 3 курса. Промежуток между курсами, в течение которого не нужно принимать препарат, составляет 3 недели.

Клинические результаты станут очевидны после окончания лечения, по мере отрастания ногтя.

Кроме пульс-терапии возможно проведение непрерывного курса. Препарат назначают по 2 капс./сут (200 мг 1 раз/сут) в течение 3 мес.

Выведение Орунгала из кожи и ногтевой ткани осуществляется медленнее, чем из плазмы. Таким образом, оптимальные клинические и микологические эффекты достигаются через 2-4 недели после окончания лечения при инфекциях кожи и через 6-9 месяцев после окончания лечения ногтевых инфекций.

Режим дозирования Орунгала при лечении системных микозов представлен в таблице 3.

* - продолжительность лечения может быть скорректирована в зависимости от клинической эффективности лечения

Устанавливают индивидуально.

Лечение должно быть начато врачом, имеющим опыт в области ведения пациентов с метаболическими расстройствами или заболеваниями костей.

Рекомендованная схема применения асфотазы альфа - 2 мг/кг массы тела путем п/к инъекции 3 раза/нед., либо 1 мг/кг массы тела путем п/к инъекции 6 раз/нед.

• одновременный прием препаратов, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и способных увеличить QT-интервал, в т.ч. терфенадина, астемизола, мизоластина, цизаприда, дофетилида, хинидина, пимозида, сертиндола, левометадона;
• одновременный прием триазолама и перорального мидазолама;
• одновременный прием лекарственных средств, метаболизируемых с участием изофермента CYP3A4 и ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как симвастатин и ловастатин;
• одновременный прием алкалоидов спорыньи таких, как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• повышенная чувствительность к итраконазолу и другим компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при циррозе печени, хронической почечной недостаточности, хронической сердечной недостаточности, повышенной чувствительности к другим препаратам группы азолов, а также детям и пожилым пациентам.

Повышенная чувствительность к компонентам средства.

С осторожностью следует применять средство у пациентов с нарушением функции печени и почек, а также у пожилых пациентов, в связи с недостаточностью данных; у пациентов с гипофосфатазией в возрасте от 0 до 5 лет с выявленным краниосиностозом, поскольку, несмотря на применение асфотазы альфа, возможно прогрессирование краниосиностоза с повышением внутричерепного давления.

Все перечисленные ниже побочные эффекты встречались в отдельных случаях (менее 0.01%), включая единичные случаи.

Со стороны пищеварительной системы: диспепсия, тошнота, рвота, диарея, боли в животе, запор, транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в плазме крови, гепатит. В единичных случаях развивалось тяжелое токсическое поражение печени, (в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом).

Со стороны ЦНС и периферической нервной системы: головная боль, головокружение, периферическая невропатия.

Аллергические реакции: крапивница, ангионевротический отек, синдром Стивенса-Джонсона, анафилактические и анафилактоидные реакции.

Дерматологические реакции: кожный зуд, сыпь, фоточувствительность, алопеция.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: застойная сердечная недостаточность, отек легких.

Со стороны репродуктивной системы: нарушения менструального цикла.

Прочие: гипокалиемия, отечный синдром.

Со стороны системы кроветворения: часто - повышенная склонность к образованию кровоподтеков.

Со стороны иммунной системы: часто - анафилактоидные реакции, реакции гиперчувствительности.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - приливы.

Со стороны пищеварительной системы: часто - гипестезия полости рта, тошнота.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - эритема; часто - липогипертрофия (образование плотных участков измененной подкожно-жировой клетчатки, возникающее в связи с многократным повторным использованием одного места введения), генерализованный эластолиз, обесцвечивание кожи, включая гипопигментацию, нарушения со стороны кожи (стрии).

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто - боль в конечности, часто - миалгия.

Общие реакции: очень часто - лихорадка, раздражительность, часто - озноб.

Местные реакции: очень часто - гематома, реакции со стороны места инъекции (включая эритему, обесцвечивание, боль, зуд, макулу, отек, кровоподтек, гипертрофию, уплотнение, реакцию в месте введения, атрофию, узелок, сыпь, папулу, гематому, воспаление, уртикарную сыпь, местную гипертермию, кровоизлияние, воспаление подкожных тканей и объемное образование в области места проведения инъекции); часто - постинъекционный целлюлит, рубец.

Противогрибковый препарат широкого спектра действия, производное триазола. Ингибирует синтез эргостерина клеточной мембраны грибов, что обуславливает противогрибковый эффект препарата.

Итраконазол активен в отношении инфекций, вызываемых дерматофитами (Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton floccosum); дрожжеподобными и дрожжевыми грибами (Candida spp., в т.ч. Candida albicans, Candida glabrata and Candida krusei, Cryptococcus neoformans, Pityrosporum spp., Trichosporon spp., Geotrichum spp.); Aspergillus spp.; Histoplasma spp.; Paracoccidioides brasiliensis; Sporothrix schenckii; Fonsecaea spp.; Cladosporium spp.; Blastomyces dermatitidis; Pseudoallescheria boydii; Penicillium marneffei и другие.

Candida glabrata и Candida tropicalis являются наименее чувствительными к действию итраконазола видами Candida.

Основными типами грибов, развитие которых не подавляется итраконазолом, являются Zygomycetes (Rhizopus spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Absidia spp.), Fusarium spp., Scedosporium spp., Scopulariopsis spp.

Фармакологическая активность средства определяется активностью фермента асфотаза альфа.

Асфотаза альфа, человеческий рекомбинантный тканенеспецифический гибридный Fc-дека-аспартатный белок ЩФ с ферментативной активностью, улучшает минерализацию скелета у пациентов с гипофосфатазией.

Биологическое действие асфотазы альфа обеспечивается за счет растворимой части рекомбинантного человеческого неспецифического тканевого изофермента ЩФ. Неспецифический тканевой изофермент ЩФ представляет собой металлофермент, который катализирует гидролиз фосфомоноэфиров с образованием неорганического фосфата и спирта, за счет чего обеспечивается физиологический процесс минерализации костей.

Всасывание

При приеме внутрь максимальная биодоступность итраконазола отмечается при приеме капсул сразу же после еды. C_max в плазме достигается через 3-4 ч после приема внутрь.

Распределение

При длительном применении C_ss итраконазола в плазме достигается в течение 1-2 недель.

C_ss через 3-4 ч после приема препарата составляет 0.4 мкг/мл (при приеме препарата в дозе 100 мг 1 раз/сут); 1.1 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 1 раз/сут) и 2 мкг/мл (при приеме в дозе 200 мг 2 раза/сут).

Связывание с белками плазмы составляет 99.8%.

Концентрация итраконазола в крови составляет 60% от концентрации в плазме.

Накопление препарата в кератиновых тканях, особенно в коже, примерно в 4 раза превышает накопление в плазме, а скорость его выведения зависит от регенерации эпидермиса.

В отличие от концентраций в плазме, которые не поддаются обнаружению уже через 7 дней после прекращения терапии, терапевтические концентрации в коже сохраняются в течение 2-4 недель после прекращения 4-х недельного курса лечения. Итраконазол обнаруживается в кератине ногтей уже через 1 неделю после начала лечения и сохраняется, по крайней мере, в течение 6 мес после завершения 3-х месячного курса терапии. Итраконазол определяется также в кожном сале и в меньшей степени в поту.

Итраконазол хорошо распределяется в тканях, которые подвержены грибковым поражениям. Концентрации в легких, почках, печени, костях, желудке, селезенке и мышцах в 2-3 раза превышали соответствующие концентрации в плазме. Терапевтические концентрации в тканях влагалища сохраняются еще в течение 2 дней после окончания 3-х дневного курса лечения в дозе 200 мг/сут, и 3-х дней после окончания однодневного курса лечения в дозе 200 мг 2 раз/сут.

Метаболизм

Итраконазол метаболизируется в печени с образованием большого количества метаболитов, один из которых - гидрокси-итраконазол - оказывает сравнимое с итраконазолом противогрибковое действие in vitro. Противогрибковые концентрации препарата, определяемые микробиологическим методом, примерно в 3 раза превышали концентрации, измеренные с помощью ВЭЖХ.

Выведение

Выведение из плазмы двухфазное, с конечным T_1/2 24-36 ч. Примерно 35% дозы выводится с мочой в виде метаболитов в течение 1 недели; в неизмененном виде с мочой выводится менее 0.03%. С калом выводится около 3-18% дозы.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

У пациентов с почечной недостаточностью и у пациентов с циррозом печени T_1/2 итраконазола и его концентрация в плазме несколько увеличены.

Биодоступность итраконазола при приеме внутрь может быть снижена у некоторых пациентов с нарушенным иммунитетом, например, у пациентов с нейтропенией, больных СПИД или у пациентов, перенесших операцию по трансплантации органов.

Орунгал не следует назначать при беременности за исключением угрожающих жизни случаев и если ожидаемый положительный эффект терапии превышает возможный риск для плода.

Данных об использовании препарата Орунгал при беременности недостаточно. В ходе клинического применения препарата после регистрации были отмечены случаи врожденных аномалий. Такие случаи включали нарушения развития зрения, скелета, мочеполовой и сердечно-сосудистой систем, а также хромосомные нарушения и множественные пороки развития. Однако является ли применение раствора Орунгал причиной возникновения данных нарушений достоверно не установлено.

Эпидемиологические данные в отношении воздействия Орунгала в I триместре беременности, в основном у пациенток, получавших краткосрочную терапию по поводу вульвовагинальных кандидозов, не выявили повышенного риска развития врожденных аномалий по сравнению с контрольной группой, не подвергавшейся воздействию ни одного из известных тератогенных факторов.

Поскольку итраконазол может выделяться с грудным молоком, при необходимости применения Орунгала в период лактации грудное вскармливание следует прекратить.

Женщинам детородного возраста в период приема препарата необходимо использовать адекватные методы контрацепции на протяжении всего курса лечения вплоть до наступления первой менструации после его завершения.

Применение асфотазы альфа не рекомендуется во время беременности, а также женщинам детородного возраста не использующим средства контрацепции.

Во время терапии асфотазой альфа следует прекратить грудное вскармливание.

В настоящее время недостаточно данных о применении итраконазола у детей.

При исследовании лекарственной формы препарата Орунгал для в/в введения, проводимом на здоровых добровольцах, отмечалось преходящее бессимптомное уменьшение фракции выброса левого желудочка, нормализовавшееся до следующей инфузии препарата. Клиническая значимость полученных данных для пероральных лекарственных форм неизвестна.

Обнаружено, что итраконазол обладает отрицательным инотропным эффектом. Сообщалось о случаях застойной сердечной недостаточности, связанных с приемом Орунгала, в связи с чем препарат не следует принимать пациентам с хронической сердечной недостаточностью или с наличием этого заболевания в анамнезе за исключением случаев, когда возможная польза значительно превосходит потенциальный риск. При индивидуальной оценке соотношения пользы и риска следует принимать во внимание такие факторы как серьезность показаний, режим дозирования и индивидуальные факторы риска возникновения застойной сердечной недостаточности. Факторы риска включают в себя наличие заболеваний сердца, таких как ИБС или поражения клапанов сердца; серьезные заболевания легких, такие как обструктивные поражения легких; почечную недостаточность или другие заболевания, сопровождающиеся отеками. Таких пациентов необходимо проинформировать о признаках и симптомах застойной сердечной недостаточности. Лечение должно проводиться с осторожностью, при этом необходимо мониторировать больного на предмет возникновения симптомов застойной сердечной недостаточности. При их появлении прием Орунгала необходимо прекратить.

При одновременном приеме итраконазола и блокаторов кальциевых каналов следует соблюдать осторожность.

При пониженной кислотности желудочного сока абсорбция итраконазола нарушается. Пациентам, принимающим антацидные препараты (например, гидроксид алюминия), рекомендуется использовать их не ранее, чем через 2 ч после приема Орунгала. Пациентам с ахлоргидрией или применяющим блокаторы гистаминовых Н₂-рецепторов или ингибиторы протоновой помпы, рекомендуется принимать капсулы, запивая колой.

В очень редких случаях при применении Орунгала развивалось тяжелое токсическое поражение печени, в т.ч. случаи острой печеночной недостаточности с летальным исходом. В большинстве случаев это наблюдалось у пациентов, уже имевших заболевания печени, либо получавших терапию итраконазолом по системным показаниям, либо имевших другие тяжелые заболевания, а также у пациентов, получавших другие лекарственные средства, обладающие гепатотоксическим действием. У некоторых пациентов не выявлялись очевидные факторы риска в отношении поражения печени. Несколько таких случаев возникли в первый месяц терапии, а некоторые – в первую неделю лечения. В связи с этим рекомендуется регулярно контролировать функцию печени у пациентов, получающих Орунгал. Пациентов следует предупредить о необходимости немедленно проинформировать врача в случае возникновения симптомов, предполагающих возникновение гепатита (анорексии, тошноты, рвоты, слабости, боли в животе и потемнении мочи). В случае появления таких симптомов необходимо немедленно прекратить терапию и провести исследование функции печени. Пациентам с повышенными уровнями печеночных ферментов или заболеваниями печени в активной фазе, или при перенесенном токсическом поражении печени при приеме других препаратов не следует назначать лечение Орунгалом за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза оправдывает риск поражения печени. В этих случаях необходимо во время лечения контролировать уровень печеночных ферментов.

У пациентов с нарушениями функции печени и/или функции почек препарат применяют под контролем уровня итраконазола в плазме и, при необходимости, проводят коррекцию дозы Орунгала.

Вследствие фармакокинетических характеристик не рекомендуется назначать Орунгал в форме капсул для начала лечения системных микозов, представляющих угрозу для жизни пациентов.

Лечащий врач должен оценить необходимость назначения поддерживающей терапии пациентам со СПИД, ранее получавшим лечение по поводу системных грибковых инфекций, например, споротрихоза, бластомикоза, гистоплазмоза или криптококкоза (как менингеального, так и неменингеального), у которых существует риск рецидива.

При возникновении периферической невропатии, если она обусловлена приемом Орунгала, препарат отменяют.

Нет данных о перекрестной гиперчувствительности к итраконазолу и другим азоловым противогрибковым препаратам.

Использование в педиатрии

Поскольку клинических данных о применении Орунгала у детей недостаточно, не рекомендуется назначать его детям, за исключением случаев, когда ожидаемая польза превосходит возможный риск.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Прием Орунгала не оказывает воздействия на способность управлять автомобилем и работать с техникой.

Асфотаза альфа содержит каталитический домен тканенеспецифической ЩФ. При введении асфотазы альфа определение активности ЩФ рутинными лабораторными методами не представляется возможным в связи с многократно завышенными результатами. Активность асфотазы альфа не следует интерпретировать по значениям активности ЩФ, поскольку активность ЩФ характеризуется различиями ферментных характеристик.

Сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая признаки и симптомы, согласующиеся с анафилаксией у пациентов, получавших асфотазу альфа. Реакции возникают через несколько мин после п/к введения средства и могут возникать у пациентов, получавших лечение более 1 года. При возникновении реакций гиперчувствительности, необходимо немедленное прекращение лечения и назначение соответствующей медикаментозной терапии. Следует соблюдать принятые в настоящее время стандарты оказания неотложной помощи.

При необходимости повторного введения средства пациенту после серьезной реакции гиперчувствительности, следует оценить потенциальный риск и ожидаемую пользу от применения средства, принимая во внимание другие факторы, которые могут влиять на развитие реакции гиперчувствительности, такие как одновременная инфекция и/или использование антибиотиков. Если принято решение о повторном применении средства, повторное введение должно производиться под наблюдением врача, при использовании превентивных мер по предотвращению реакций гиперчувствительности.

Применение асфотазы альфа может вызвать развитие реакций в месте инъекции (включая, но не ограничиваясь, эритему, сыпь, обесцвечивание, зуд, боль, папулу, узелок, атрофию), которые определены в качестве связанных с терапией нежелательных явлений, возникающих во время проведения инъекции или до конца дня, в который проведена инъекция. Чередование областей проведения инъекций обычно способствует эффективному контролю возникновения данных реакций. Как правило, данные реакции расцениваются в качестве несерьезных, легких или умеренных по степени тяжести и самоограничивающихся.

Имеются сообщения о нежелательных явлениях краниосиностоза (связанного с повышенным внутричерепным давлением), включая ухудшение уже имеющегося краниосиностоза, у пациентов с гипофосфатазией в возрасте < 5 лет. Связи между терапией асфотазой альфа и прогрессированием краниосиностоза выявлено не было в связи с недостаточностью данных. Краниосиностоз, в качестве проявления гипофосфатазии - явление, указанное в опубликованной литературе и возникающее у 61,3 % пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Краниосиностоз может привести к повышенному внутричерепному давлению.

Пациентам с гипофосфатазией в возрасте до 5 лет рекомендуется периодическое наблюдение (включая исследование глазного дна на предмет проявлений отека диска зрительного нерва) и незамедлительное вмешательство при повышенном внутричерепном давлении.

У пациентов с гипофосфатазией были выявлены отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные), а также нефрокальциноз Связи между терапией асфотазой альфа и ухудшением эктопической кальцификации выявлено не было в связи с недостаточностью данных.

Отложения солей кальция в области глаз (конъюнктивальные и роговичные) и нефрокальциноз указаны в опубликованной литературе в качестве проявлений гипофосфатазии. Нефрокальциноз возникает у 51.6 % пациентов в возрасте от момента рождения до 5 лет при естественном течении гипофосфатазии с началом в младенческом возрасте при отсутствии лечения. Пациентам с гипофосфатазией рекомендовано периодическое офтальмологическое обследование и УЗИ почек.

У пациентов с гипофосфатазией при применении асфотазы альфа может увеличиваться концентрация паратгормона в сыворотке крови, особенно на протяжении первых 12 недель терапии. У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, рекомендуется контролировать содержание паратгормона и кальция в сыворотке крови. Может понадобиться дополнительное применение препаратов кальция и перорального витамина D.

У пациентов, получающих терапию асфотазой альфа, может иметь место диспропорциональный прирост массы тела.
Рекомендуется диетологический контроль.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на абсорбцию итраконазола

Лекарственные средства, уменьшающие кислотность желудочного содержимого, снижают абсорбцию итраконазола, что связано с растворимостью оболочек капсул.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм итраконазола

В исследованиях было установлено, что при взаимодействии Орунгала с рифампицином, рифабутином и фенитоином биодоступность итраконазола и гидрокси-итраконазола значительно снижается, что приводит к существенному уменьшению эффективности препарата. Одновременное применение итраконазола с данными препаратами, являющимися потенциальными индукторами печеночных ферментов, не рекомендуется. Исследования взаимодействия с другими индукторами печеночных ферментов, такими как карбамазепин, фенобарбитал и изониазид, не проводились, однако аналогичные результаты можно предположить.

Так как итраконазол в основном метаболизируется изоферментом CYP3A4, потенциальные ингибиторы этого фермента (ритонавир, индинавир, кларитромицин и эритромицин) могут увеличивать биодоступность итраконазола.

Влияние итраконазола на метаболизм других лекарственных средств

Итраконазол может ингибировать метаболизм препаратов, метаболизируемых изоферментом CYP3A4. Результатом этого может быть усиление или пролонгирование их действия (в т.ч. побочных эффектов). Перед началом приема сопутствующих лекарственных препаратов необходимо проконсультироваться с лечащим врачом по поводу путей метаболизма данного препарата, указанных в инструкции по медицинскому применению. После прекращения лечения концентрации итраконазола в плазме снижаются постепенно в зависимости от дозы и длительности лечения. Это следует принимать в расчет при оценке ингибирующего эффекта итраконазола на метаболизм одновременно назначаемых препаратов.

При проведении курса лечения Орунгалом нельзя назначать:

• терфенадин, астемизол, мизоластин, цизаприд, дофетилид, хинидин, пимозид, сертиндол, левометадон, применение которых совместно с Орунгалом может привести к увеличению концентрации этих веществ в плазме, что в свою очередь может вызвать увеличение интервала QT и в редких случаях - пароксизмальную желудочковую тахикардию типа "пируэт" (torsade de pointes);
• мидазолам для приема внутрь и триазолам;
• метаболизируемые ферментом CYP3A4 ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, такие как симвастатин и ловастатин;
• препараты алкалоидов спорыньи, такие как дигидроэрготамин, эргометрин, эрготамин и метилэргометрин;
• блокаторы кальциевых каналов - в дополнение к возможному фармакокинетическому взаимодействию, связанному с общим путем метаболизма с участием фермента CYP3A4, блокаторы кальциевых каналов оказывают отрицательный инотропный эффект, который может усиливать подобный эффект итраконазола.

При одновременном назначении с Орунгалом следует следить за уровнями в плазме, действием, побочными эффектами пероральных антикоагулянтов; ингибиторов ВИЧ-протеазы (таких как ритонавир, индинавир, саквинавир); некоторых противоопухолевых препаратов (таких как алкалоиды барвинка розового, бусульфан, доцетаксел, триметрексат); метаболизирующихся изоферментом CYP3A4 блокаторов кальциевых каналов (дигидропиридин и верапамил); некоторых иммуносупрессивных средств (таких как циклоспорин, такролимус, сиролимус); некоторых метаболизируемых ферментом CYP3A4 ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, таких как аторвастатин; некоторых ГКС, таких как будесонид, дексаметазон и метилпреднизолон; а также дигоксина, карбамазепина, буспирона, альфентанила, алпразолама, бротизолама, мидазолама (в/в), рифабутина, метилпреднизолона, эбастина, ребоксетина, репаглинида, дизопирамида, цилостазола, элетриптана, галофантрина. При одновременном применении с Орунгалом дозу выше перечисленных препаратов, если необходимо, следует уменьшать.

Взаимодействия между итраконазолом и зидовудином и флувастатином не обнаружено.

Не отмечалось влияния итраконазола на метаболизм этинилэстрадиола и норэтисетрона.

Влияние на связывание с белками

Исследования in vitro продемонстрировали отсутствие взаимодействия, обусловленного конкуренцией за связывание с белками плазмы, между итраконазолом и такими препаратами как имипрамин, пропранолол, диазепам, циметидин, индометацин, толбутамид и сульфаметазин.

О случаях передозировки препарата Орунгал не сообщалось.

Лечение: при случайной передозировке в течение первого часа после приема препарата показано промывание желудка. При необходимости пациенту назначается активированный уголь. Итраконазол не удаляется из организма с помощью гемодиализа. Специфического антидота не существует.