Паклитаксел и Эглонил

Рак яичников

• терапия первой линии в комбинации с цисплатином у пациентов с поздними стадиями рака яичников или остаточной опухолью (более 1 см) после хирургического вмешательства;
• терапия второй линии у пациентов с метастатическим раком яичников в случае, если стандартная терапия препаратами платины неэффективна.

Рак молочной железы

• адъювантная терапия у пациентов с метастазами в лимфатических узлах после терапии антрациклинами и циклофосфамидом (АЦ). Адъювантную терапию паклитакселом следует рассматривать как альтернативу пролонгированной терапии АЦ;
• терапия первой линии метастатического рака молочной железы после рецидива заболевания в течение 6 мес после начала проведения адъювантной терапии с включением препаратов антрациклинового ряда, при отсутствии противопоказаний для их применения;
• терапия первой линии местно-распространенного или метастатического рака молочной железы в комбинации с препаратами антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения, либо с трастузумабом у пациенток с иммуногистохимически подтвержденным 2+ или 3+ уровнем экспрессии рецепторов 2 типа человеческого эпидермального фактора роста (HER-2) при наличии противопоказаний к антрациклинам;
• терапия второй линии (монотерапия) метастатического рака молочной железы в случае неэффективности стандартной терапии, включающей препараты антрациклинового ряда при отсутствии противопоказаний для их применения.

Немелкоклеточный рак легкого

• терапия первой линии распространенного немелкоклеточного рака легкого в комбинации с цисплатином в случае невозможности применения хирургического лечения и/или лучевой терапии.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

• терапия второй линии прогрессирующей саркомы Капоши у пациентов со СПИД после неэффективной терапии липосомальными антрациклинами.

• тревожные состояния у взрослых (кратковременное симптоматическое лечение при неэффективности обычных методов лечения);
• тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) у детей старше 6 лет, особенно с синдромами аутизма.

При выборе режима и доз в каждом индивидуальном случае следует руководствоваться данными специальной литературы.

Для предупреждения тяжелых реакций гиперчувствительности всем пациентам следует проводить премедикацию с применением ГКС, антигистаминных препаратов и антагонистов гистаминовых Н₁- и Н₂-рецепторов. Рекомендуемый режим премедикации представлен в таблице 1.

Таблица 1. Рекомендуемый режим премедикации

* 8-20 мг для пациентов с саркомой Капоши;

** или его эквивалент, например, хлорфенирамин 10 мг в/в.

Рак яичников

Терапия первой линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Терапия второй линии (монотерапия)

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии 1 раз в 3 недели.

Рак молочной железы

Адъювантная терапия

После стандартного комбинированного лечения проводится 4 курса терапии препаратом Паклитаксел-Тева в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Терапия первой линии

Монотерапия: в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с доксорубицином: через 24 ч после введения доксорубицина - в дозе 220 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

В комбинации с трастузумабом: на следующий день после введения первой дозы трастузумаба - в дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели; при хорошей переносимости трастузумаба - сразу же после введения последующих доз трастузумаба.

Терапия второй линии

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 3 недели.

Немелкоклеточный рак легкого

В дозе 175 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели или в дозе 135 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с последующим введением цисплатина каждые 3 недели.

Саркома Капоши у пациентов со СПИД

Терапия второй линии

Рекомендуемая доза - 135 мг/м² в виде 3-часовой инфузии каждые 3 недели или 100 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии каждые 2 недели.

В зависимости от выраженности иммуносупрессии у пациентов со СПИД рекомендуется введение препарата Паклитаксел-Тева только в случае, если абсолютное количество нейтрофилов (АКН) составляет не менее 1000/мкл и количество тромбоцитов - не менее 75 000/мкл. Пациентам с выраженной нейтропенией (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней и более), или с тяжелой формой периферической невропатии, или с мукозитом (III степень тяжести или выше) при последующих курсах рекомендуется снижение дозы на 25% до дозы 75 мг/м². Необходимо рассмотреть возможность проведения мобилизации периферических стволовых клеток введением гранулоцитарного колониестимулирующего фактора.

Дозирование при лечении рака молочной железы, рака яичников, немелкоклеточного рака легких

Введение препарата Паклитаксел-Тева не следует повторять до тех пор, пока АКН не достигнет, по крайней мере, 1500/мкл, а содержание тромбоцитов, по крайней мере, 100 000/мкл. Пациентам, у которых после введения препарата Паклитаксел-Тева наблюдалась выраженная нейтропения (АКН менее 500/мкл в течение 7 дней или более длительного времени), или тяжелая форма периферической невропатии, в ходе последующих курсов лечения дозу препарата Паклитаксел-Тева следует снизить на 20% при лечении немелкоклеточного рака легкого и при терапии первой линии рака яичников или на 25% при лечении рака молочной железы и рака яичников. У пациентов с мукозитом (II степени тяжести или выше) рекомендуется снижение дозы на 25%.

Пациенты с нарушением функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с нею повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессии III-IV степени) рекомендуется коррекция дозы.

Состояние пациентов необходимо тщательно контролировать. Рекомендуемые дозы представлены в таблице 2.

Таблица 2. Рекомендуемые дозы для пациентов с нарушением функции печени.

*Рекомендуемые дозы для первого курса терапии; коррекция дозы при последующих курсах должна основываться на индивидуальной переносимости препарата.

Пациенты с нарушением функции почек

Недостаточно данных о проявлении токсического действия препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с нарушением функции почек. Коррекция дозы не требуется.

Правила приготовления раствора для инфузии

Раствор для инфузий готовят непосредственно перед введением, разводя концентрат 0.9% раствором натрия хлорида, либо 5% раствором декстрозы, либо 5% раствором декстрозы в 0.9% растворе натрия хлорида для инъекций, либо 5% раствором декстрозы в растворе Рингера до конечной концентрации от 0.3 до 1.2 мг/мл. Приготовленные растворы могут опалесцировать из-за присутствующей в составе лекарственной формы основы-носителя, причем после фильтрования опалесценция раствора сохраняется.

При приготовлении, хранении и введении препарата Паклитаксел-Тева следует пользоваться оборудованием, которое не содержит деталей из пластифицированного ПВХ. Пластификатор диэтилгексифталат (ДЭГФ), содержащийся в пластифицированном ПВХ может высвобождаться при воздействии макроголаглицерилрицинилолеата, который является вспомогательным компонентом препарата.

Паклитаксел-Тева следует вводить через систему со встроенным мембранным фильтром (размер пор не более 0.22 микрон).

Если невскрытые флаконы помещаются в холодильник, может образоваться осадок, который вновь растворяется при незначительном перемешивании (или без перемешивания) по достижении комнатной температуры. Качество продукта при этом не ухудшается. Если раствор остается мутным, или если отмечается наличие нерастворимого осадка, флакон следует уничтожить.

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. Если клиническое состояние пациента позволяет, лечение следует начинать с низких доз. Минимальная эффективная доза подбирается путем постепенного повышения дозы до достижения необходимого эффекта.

Взрослые

Кратковременное симптоматическое лечение тревожных состояний при неэффективности обычных методов лечения: суточная доза составляет 50-150 мг в течение не более 4 недель.

Дети старше 6 лет

Тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) особенно с синдромами аутизма: суточная доза составляет 5-10 мг/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза сульпирида должна составлять 1/4-1/2 дозы для взрослых.

Пациенты с нарушениями функции почек

В связи с тем, что сульпирид выводится из организма преимущественно через почки, рекомендуется уменьшить дозу сульпирида и/или увеличить интервал между приемом отдельных доз препарата в зависимости от показателей КК: при КК 30-60 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 30%, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 1.5 раза; при КК 10-30 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать в 2 раза, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 70%, а интервалы между приемами препарата увеличивать в 3 раза.

• повышенная чувствительность к паклитакселу или к другим компонентам препарата, в т.ч. к полиоксиэтилированному касторовому маслу (макрогола глицерилрицинилолеат);
• исходное АКН менее 1500/мкл у пациентов с солидными опухолями;
• исходное (или зарегистрированное в процессе лечения) АКН менее 1000/мкл у пациентов с саркомой Капоши;
• сопутствующие тяжелые неконтролируемые инфекции у пациентов с саркомой Капоши;
• тяжелое нарушение функции печени;
• беременность;
• период лактации (грудного вскармливания);
• детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью: угнетение костномозгового кроветворения, тромбоцитопения (менее 100 000/мкл), легкое и умеренное нарушение функции печени, острые инфекционные заболеваниях (в т.ч. опоясывающий лишай, ветряная оспа, герпес), тяжелое течение ИБС, инфаркт миокарда (в анамнезе), аритмии.

• повышенная чувствительность к сульпириду или вспомогательным веществам препарата;
• пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы);
• гиперпролактинемия;
• феохромоцитома;
• острая порфирия;
• острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками;
• детский возраст до 6 лет (для этой лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (в связи с наличием в составе препарата лактозы);
• одновременный прием леводопы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма, в связи с тем, что сульпирид может вызывать удлинение интервала QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, таких как развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":
  • с брадикардией менее 55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, в особенности, с гипокалиемией;
  • с врожденным удлинением интервала QT;
  • одновременно получающих препараты, способные вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

• у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств);
• агрессивное поведение или ажитация с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания");
• при сахарном диабете и при наличии факторов риска развития сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется контроль концентрации глюкозы в крови);
• при беременности (ограниченный опыт применения) (см. раздел "Беременность и лактация");
• при почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• при эпилепсии или судорожных припадках в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) (см. раздел "Особые указания");
• при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов, имеющих в анамнезе указания на глаукому, кишечную непроходимость, врожденный стеноз пищеварительного тракта, задержку мочеиспускания или гиперплазию предстательной железы;
• у пациентов (особенно у пожилых пациентов) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• при применении у детей следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно (см. раздел "Особые указания").

Частота и тяжесть побочных реакций при монотерапии паклитакселом в целом схожи при применении у пациентов с различными солидными опухолями (рак яичников, рак молочной железы, немелкоклеточный рак легкого). Не выявлено зависимости проявления токсичности паклитаксела от возраста пациентов.

Частота развития побочных эффектов классифицирована согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (не менее 10%), часто (не менее 1%, но менее 10%), нечасто (не менее 0.1%, но менее 1%), редко (не менее 0.01%, но менее 0.1%), очень редко, включая единичные случаи (менее 0.01%).

Инфекционные заболевания: очень часто - инфекции (в основном мочевыводящих путей и верхних дыхательных путей), включая сообщения о летальном исходе; нечасто - септический шок; редко - сепсис, перитонит, пневмония.

Со системы кроветворения: очень часто - миелосупрессия, нейтропения, анемия, тромбоцитопения, лейкопения, кровотечение; редко - фебрильная нейтропения; очень редко - острый миелобластный лейкоз, миелодиспластический синдром. Угнетение функции костного мозга, главным образом гранулоцитарного ростка, было основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Максимальное снижение АКН обычно наблюдается на 8-11 день, нормализация наступает на 22 день.

Со стороны иммунной системы: очень часто - незначительные реакции повышенной чувствительности (в основном кожная сыпь); нечасто - выраженные реакции повышенной чувствительности, требующие медикаментозной терапии (снижение АД), ангионевротический отек, респираторный дистресс-синдром, генерализованная крапивница, озноб, боль в спине, боль в груди, тахикардия, боль в конечностях, повышенное потоотделение и повышение АД); редко - анафилактиче ские реакции, спутанность сознания; очень редко - анафилактический шок.

Со стороны обмена веществ: неизвестная частота - синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: очень часто - нейротоксичность, в основном периферическая полиневропатия; редко - периферическая моторная нейропатия (приводящая к дистальной слабости); очень редко - судорожные припадки типа grand mal , вегетативная невропатия, приводящая к паралитической непроходимости кишечника и ортостатической гипотензии, энцефалопатия, судороги, головокружение, атаксия, головная боль.

Со стороны органа зрения: очень редко - поражение зрительного нерва и/или нарушение зрения ("мерцающая скотома"), особенно у пациентов, которые получали дозы выше, чем рекомендованные; неизвестная частота - макулярный отек, фотопсия, "плавающее" помутнение стекловидного тела.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: очень редко - потеря слуха, шум в ушах, вертиго.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - снижение АД, "приливы"; часто - брадикардия; нечасто - инфаркт миокарда, AV-блокада, обморок, кардиомиопатия, бессимптомная желудочковая тахикардия, в т.ч. с бигеминией, тромбоз венозных сосудов, повышение АД, тромбофлебит; редко - сердечная недостаточность; очень редко - фибрилляция желудочков, суправентрикулярная тахикардия, шок; неизвестная частота - флебит.

Со стороны дыхательной системы: редко - дыхательная недостаточность, легочная эмболия, фиброз легкого, интерстициальная пневмония, одышка, плевральный выпот; очень редко - кашель.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота, воспаление слизистой оболочки полости рта; редко - кишечная непроходимость, перфорация кишечника, ишемический колит, панкреатит; очень редко - анорексия, тромбоз мезентериальных артерий брыжейки, псевдомембранозный колит, нейтропенический колит, асцит, эзофагит, запор, некроз печени, печеночная энцефалопатия с летальным исходом.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто - алопеция; нечасто - обратимые изменения кожи и ногтей; редко - кожный зуд, кожная сыпь, эритема; очень редко - синдром Стивенса-Джонсона, эпидермальный некролиз, многоформная эритема, эксфолиативный дерматит, крапивница, онихолизис (рекомендуется наносить солнцезащитный крем на руки и ноги); неизвестная частота - склеродермия.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто - артралгия, миалгия; неизвестная частота - системная красная волчанка.

Местные реакции: часто - реакции в месте введения (отек, боль, эритема и уплотнение, в отдельных случаях - кровоизлияние, которое может стать причиной воспаления подкожной клетчатки, фиброза кожи и некроза кожи).

Лабораторные данные: часто - выраженное повышение активности ACT, ЩФ; нечасто - повышение концентрации билирубина; редко - повышение концентрации креатинина.

Прочие: редко - лихорадка, обезвоживание, астения, периферические отеки, общее недомогание, повышение температуры тела.

Классификация нежелательных реакций (HP) по частоте развития, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития HP).

HP, развивающиеся в результате приема сульпирида, подобны HP, вызываемым другими нейролептиками, но частота их развития, в основном, меньше.

Со стороны сердца: редко - желудочковые нарушения ритма, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт”, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, иногда с летальным исходом; повышение АД (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - аспирационная пневмония (при одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанного генеза).

Со стороны нервной системы: часто - седативный эффект или сонливость, экстрапирамидные расстройства (эти симптомы обычно обратимы после назначения противопаркинсонических препаратов), паркинсонизм, тремор, акатизия; нечасто - мышечный гипертонус, дискинезия, мышечная дистония; редко - окулогирный криз; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром, гипокинезия, поздняя дискинезия (как и при приеме всех нейролептиков, после их применения в течение более 3 месяцев; при этом прием противопаркинсонических препаратов неэффективен или может спровоцировать усиление симптомов), судороги.

Нарушения психики: часто - бессонница; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез, галакторея; нечасто - увеличение молочных желез, аменорея, оргазмическая дисфункция (нарушения оргазма), эректильная дисфункция; частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - кривошея, тризм, рабдомиолиз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (крапивница, одышка, чрезмерное снижение АД, анафилактический шок).

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - экстрапирамидные симптомы, синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Данные лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации КФК в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела; частота неизвестна - гипертермия.

Противоопухолевое средство. Является ингибитором митоза. Паклитаксел специфически связывается с бета-тубулином микротрубочек, нарушая процесс деполимеризации этого ключевого протеина, что приводит к подавлению нормальной динамической реорганизации сети микротрубочек, которая играет решающую роль во время интерфазы и без которой невозможно осуществление клеточных функций в фазе митоза. Кроме того, паклитаксел вызывает образование аномальных пучков микротрубочек в течение всего клеточного цикла и образование нескольких центриолей во время митоза.

Сульпирид - атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге (сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе). Нейролептический эффект связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счет дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в дозах до 600 мг/сут преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA рецепторы.

Сульпирид стимулирует секрецию пролактина и обладает центральным противорвотным действием за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

Всасывание

При в/в введении в течение 3 ч в дозе 135 мг/м C_max составляет 2170 нг/мл, AUC - 7952 нг/ч/мл; при введении той же дозы в течение 24 ч - 195 нг/мл и 6300 нг/ч/мл, соответственно. C_max и AUC дозозависимы: при 3-часовой инфузий увеличение дозы до 175 мг/м² приводит к повышению этих параметров на 68% и 89%, а при 24-часовом - на 87% и 26% соответственно.

Распределение

Связывание с белками плазмы - 88-98%. Время полураспределения из крови в ткани - 30 мин. Легко проникает и абсорбируется тканями, накапливается преимущественно в печени, селезенке, поджелудочной железе, желудке, кишечнике, сердце, мышцах.

Метаболизм и выведение

Метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов CYP2D8 (с образованием метаболита - 6-альфа-гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболитов 3-пара-гидроксипаклитаксел и 6-альфа, 3-пара-дигидроксипаклитаксел). Выводится преимущественно с желчью - 90%. При повторных инфузиях не кумулирует.

T_1/2 и общий клиренс вариабельны и зависят от дозы и длительности в/в введения: 13.1-52.7 ч и 12.2-23.8 л/ч/м² соответственно. После в/в инфузий (1-24 ч) общее выведение почками составляет 1.3-12.6% от дозы (15-275 мг/м²), что указывает на наличие интенсивного внепочечного клиренса.

Всасывание

При приеме внутрь одной таблетки 200 мг C_max сульпирида в плазме достигается через 3-6 ч и составляет 0.73 мг/л. Биодоступность сульпирида при приеме внутрь составляет 25-35% и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика сульпирида остается линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг.

Распределение

Сульпирид быстро распределяется в ткани: V_d в равновесном состоянии составляет 0.94 л/кг. Связывание с белками плазмы - приблизительно 40%. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизм

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму.

Выведение

Сульпирид выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Т_1/2 препарата из плазмы составляет 7 ч.

Препарат противопоказан при беременности и в период грудного вскармливания.

Мужчинам и женщинам репродуктивного возраста во время лечения препаратом Паклитаксел-Тева и, по крайней мере, в течение 6 месяцев после окончания терапии следует использовать эффективные методы контрацепции.

Мужчинам следует рекомендовать проведение криоконсервации спермы до начала лечения препаратом Паклитаксел-Тева из-за возможного развития бесплодия.

Беременность

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению сульпирида у женщин во время беременности. Сульпирид проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции и планирующих беременность, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая Эглонил , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии ажитации, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Сульпирид проникает в грудное молоко человека, кормление грудью во время лечения сульпиридом противопоказано.

Данные доклинических исследований

В исследованиях, проведенных на животных, сульпирид не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный пролактином).

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 лет (для этой лекарственной формы).

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

Лечение препаратом Паклитаксел-Тева проводится под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами. Учитывая возможность экстравазации, необходимо контролировать введение препарата Паклитаксел-Тева.

Следует учитывать, что в связи с возможностью развития серьезных реакций повышенной чувствительности должны быть заранее приняты соответствующие меры предосторожности. Серьезные реакции повышенной чувствительности, сопровождающиеся одышкой, артериальной гипотензией, требующей терапевтического вмешательства, генерализованной крапивницей, наблюдались менее чем у 1% пациентов, получавших препарат Паклитаксел-Тева после адекватной премедикации. Эти реакции, вероятно, гистамин-опосредованы. В случае развития тяжелых реакций гиперчувствительности следует немедленно прекратить инфузию препарата Паклитаксел-Тева и начать симптоматическое лечение. Повторно вводить препарат Паклитаксел-Тева таким пациентам не следует.

Если препарат Паклитаксел-Тева применяется в комбинации с цисплатином, сначала следует вводить препарат Паклитаксел-Тева, а затем цисплатин.

Угнетение функции костного мозга (в первую очередь нейтропения) является основным токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата Паклитаксел-Тева. Во время лечения необходимо регулярно контролировать анализ крови.

Пациенты с печеночной недостаточностью наиболее подвержены риску развития токсического эффекта препарата Паклитаксел-Тева, что может проявиться миелосупрессией 3-4 степени. Нет сведений о том, что у пациентов с умеренным нарушением функции печени может увеличиться токсический эффект при 3-часовой инфузии препарата Паклитаксел-Тева. При более продолжительном введении препарата Паклитаксел-Тева степень миелосупрессии увеличивается у пациентов с умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности. Недостаточно данных для того, чтобы рекомендовать изменение дозы препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени. Нет данных о применении препарата Паклитаксел-Тева у пациентов с исходно тяжелым холестазом. У пациентов с тяжелым нарушением функции печени применение препарата Паклитаксел-Тева не рекомендуется.

При монотерапии препаратом Паклитаксел-Тева нарушение сердечной проводимости развивается редко. В случаях развития тяжелых нарушений AV-проводимости при повторных введениях необходимо проводить соответствующую терапию и не прерывный кардиомониторинг. Снижение и повышение АД, брадикардия, зафиксированные во время кардиомониторинга, как правило, не сопровождаются субъективной симптоматикой и не требуют лечения. Наиболее часто изменение жизненно важных показателей сердечной деятельности наблюдается в течение первого часа инфузии препарата Паклитаксел-Тева. Тяжелые нарушения сердечной деятельности чаще наблюдаются у пациентов с немелкоклетоным раком легких, чем при раке яичников и раке молочной железы. У пациентов с саркомой Капоши не было зафиксировано случаев сердечной недостаточности.

Перед проведением терапии первой линии метастатического рака молочной железы комбинацией препарата Паклитаксел-Тева с доксорубицином или трастузумабом состояние сердечной деятельности пациента необходимо тщательно обследовать (анамнез, данные физикального обследования, ЭКГ, эхокардиография, многовходная изотопная артериография). Во время лечения этими комбинациями требуется проведение тщательного кардиомониторинга (например, каждые 3 месяца) для того, чтобы иметь возможность выявить пациентов с прогрессирующим нарушением сердечной функции и вовремя модифицировать кумулятивную дозу (мг/м²) антрациклинов. При снижении сократительной функции миокарда, даже в случае бессимптомного течения, лечащий врач должен тщательно оценить отношение ожидаемой пользы от продолжительности химиотерапии и возможного риска ухудшения сердечной деятельности, в т.ч. риска появления не обратимых повреждений миокарда. В случае продолжения химиотерапии кардиомониторинг следует проводить более часто (например, через 1-2 цикла). С дополнительной информацией можно ознакомиться в инструкциях по медицинскому применению лекарственных препаратов доксорубицин и трастузумаб.

Несмотря на то, что при применении препарата Паклитаксел-Тева симптомы периферической невропатии возникают часто, тяжелые их проявления наблюдаются редко.

Препарат Паклитаксел-Тева в комбинации с лучевой терапией, независимо от хронологии применения этой схемы лечения, может способствовать развитию интерстициального пневмонита.

Редкие случаи псевдомембранозного колита у пациентов, которым одновременно с препаратом Паклитаксел-Тева не применяли антибиотики, необходимо дифференцировать со случаями тяжелой или персистирующей диареи, которая может возникнуть во время или вскоре после окончания лечения препаратом Паклитаксел-Тева.

Т.к. препарат Паклитаксел-Тева содержит этанол (396 мг/мл), необходимо учитывать возможность развития нежелательных реакций со стороны ЦНС.

Паклитаксел-Тева является цитотоксическим веществом, при работе с которым необходимо соблюдать осторожность, пользоваться перчатками и избегать его попадания на кожу или слизистые оболочки, которые в таких случаях необходимо тщательно промыть мылом и водой, либо (глаза) большим количеством воды.

После разведения концентрата физико-химическая стабильность препарата Паклитаксел-Тева сохраняется в течение 96 ч при температуре менее 25°С. После разведения раствор нельзя замораживать.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В период лечения препаратом Паклитаксел-Тева пациенты должны соблюдать осторожность при вождении автотранспорта и занятиях другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в связи с возможным развитием головокружения.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС без ригидности и повышения тонуса мышц. В случае гипертермии неясного генеза, что можно рассматривать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, сульпирид следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается также врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое поражение головного мозга.

Удлинение интервала QT

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед применением препарата, если позволяет состояние пациента, необходимо исключить наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых нарушений ритма (брадикардия менее 55 уд./мин; электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипомагниемия; врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, вызывающих выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата; кроме того, следует обеспечить медицинское наблюдение и регулярный контроль содержания электролитов в крови и ЭКГ.

За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и контроль ЭКГ.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви препарат Эглонил следует назначать только в случае крайней необходимости (из-за повышенного риска развития или обострения симптомов экстрапирамидных расстройств).

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо.

В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составляла 4.5%, а при приеме плацебо - 2.6%.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей были или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Рак молочной железы

Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Эглонил не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с нарушениями функции почек

Следует применять уменьшенные дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Т.к. сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Употребление алкоголя

Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол, или применение лекарственных препаратов, содержащих этанол, во время лечения препаратом Эглонил строго запрещается.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

На фоне терапии нейролептиками, в т.ч. препаратом Эглонил , отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований.

Использование в педиатрии

В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Эглонил запрещаются управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими сохранения внимания и скорости психомоторных реакций (т.к. при применении даже в рекомендуемых дозах препарат может оказывать седативный эффект).

При терапии первой линии рака яичников паклитаксел следует применять перед применением цисплатина. Когда паклитаксел применяется перед цисплатином, профиль без опасности применения паклитаксела соответствует монотерапии паклитакселом. В случае, если паклитаксел применяется после цисплатина, у пациентов наблюдается более выраженная миелосупрессия и на 25% снижается клиренс паклитаксела. У пациентов, принимающих комбинацию паклитаксел/цисплатин, риск развития почечной недостаточности выше по сравнению с монотерапией цисплатином при лечении рака органов малого таза у женщин.

При лечении рака молочной железы комбинацией паклитаксел/доксорубицин инфузию паклитаксела необходимо проводить через 24 ч после введения доксорубицина. В случае более раннего введения паклитаксела может быть снижено выведение доксорубицина и его активных метаболитов.

Метаболизм паклитаксела катализируется, в частности, изоферментами CYP2C8 и CYP3A4 системы цитохрома Р450. Одновременное применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4, например, кетоконазола, не препятствует выведению паклитаксела у пациентов, поэтому отсутствует необходимость проводить коррекцию дозы.

Другие данные о потенциальном лекарственном взаимодействии между паклитакселом и другими ингибиторами изофермента CYP3A4 ограничены. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела одновременно с известными ингибиторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, эритромицин, флуоксетин, гемфиброзил) или индукторами изоферментов CYP2C8 и CYP3A4 (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, эфавиренз, невирапин).

Одновременное применение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Системный клиренс паклитаксела был значительно ниже при применении с нелфинавиром и ритонавиром и не изменялся при применении с индинавиром. О взаимодействии паклитаксела с другими ингибиторами протеазы информации недостаточно. Поэтому следует соблюдать осторожность при применении паклитаксела у пациентов, принимающих ингибиторы протеазы.

Полиоксиэтилированное касторовое масло, входящее в состав паклитаксела, может вызывать экстракцию ДЭГФ из пластифицированных ПВХ-контейнеров, причем степень вымывания ДЭГФ увеличивается при увеличении концентрации раствора и со временем.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголином, хинаголидом, ропиниролом, ротиготином): взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом: этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Следует избегать приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

С препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, снижающие концентрацию калия в крови; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении; ГКС; тетракозактид (перед приемом сульпирида гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические препараты IA класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид; амисульприд; сультоприд; тиаприд; галоперидол; тиоридазин; метадон; хлорпромазин; дроперидол; циамемазин; пипотиазин; сертиндол; левомепромазин; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд; вводимый в/в эритромицин; вводимый в/в винкамин; вводимый в/в спирамицин; моксифлоксацин; левофлоксацин; мизоластин; дифеманил; галофантрин; пентамидин; лумефантрин; спарфлоксацин; кларитромицин; рокситромицин; азитромицин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с сульпиридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами, нитратами и производными нитратов: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); гипотензивные средства центрального действия (клонидин и другие гипотензивные препараты центрального действия); баклофен; талидомид - возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторной реакции.

С антацидами и сукральфатом: при одновременном применении снижается абсорбция сульпирида, поэтому при совместном применении сульпирида и антацидов или сукральфата требуется, как минимум, двухчасовой перерыв между их приемом.

С препаратами лития: увеличивается риск возникновения экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить прием обоих препаратов.

Симптомы: угнетение функции костного мозга, периферическая невропатия, мукозиты.

Лечение: проведение симптоматической терапии. Антидот к паклитакселу не известен.

Опыт по передозировке сульпирида ограничен.

Специфические симптомы отсутствуют, могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, выпячивание языка и тризм. У некоторых пациентов - жизнеугрожающий синдром паркинсонизма и кома.

Лечение: сульпирид частично выводится при гемодиализе. В связи с отсутствием специфического антидота следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развитие желудочковых аритмий), который должен продолжаться до полного выздоровления пациента, при развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокаторы.

Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации сульпирида с другими психотропными средствами.