Плогрель и Фторафур

• профилактика тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST при возможности проведения тромболитической терапии;
• в комбинации с ацетилсалициловой кислотой для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда без зубца Q), в т.ч. у больных, подвергающихся стентированию.

• рак толстой и прямой кишки;
• рак желудка;
• рак молочной железы;
• атопический дерматит;
• кожные лимфомы.

Принимают внутрь, независимо от приема пищи.

Для профилактики тромботических осложнений у пациентов с инфарктом миокарда, ишемическим инсультом или окклюзией периферических артерий назначают по 75 мг 1 раз/сут. У больных с инфарктом миокарда лечение можно начинать с первых дней по 35-й день инфаркта миокарда, а у больных с ишемическим инсультом - в сроки от 7 дней до 6 месяцев после ишемического инсульта.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме без подъема сегмента ST (нестабильная стенокардия, инфаркт миокарда без зубца Q) начинают с однократного приема нагрузочной дозы 300 мг, а затем принимают по 75 мг/сут (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой в дозах 75-325 мг/сут, рекомендуемая доза - 100 мг/сут). Максимальный благоприятный эффект наступает через 3 мес. Курс лечения - до 1 года.

Для профилактики тромботических осложнений при остром коронарном синдроме с подъемом сегмента ST (острый инфаркт миокарда с подъемом сегмента ST) назначают по 75 мг/сут с первоначальным однократным приемом нагрузочной дозы в комбинации с ацетилсалициловой кислотой и тромболитиками (или без тромболитиков).

Комбинированную терапию начинают как можно раньше после появления симптомов и продолжают в течение, по крайней мере, 4 недель.

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

У пациентов с генетически обусловленным снижением функции изофермента CYP2C19 возможно уменьшение эффекта клопидогрела. Оптимальный режим дозирования у таких пациентов не установлен.

Опыт применения у пациентов с хронической почечной недостаточностью или умеренной степенью печеночной недостаточности ограничен.

Препарат принимают внутрь. Суточная доза препарата Фторафур составляет 20-30 мг/кг массы тела (1.2-1.6 г) в 2-4 приема, но не более 2 г/сут.

Курсовая доза составляет 30-40 г. Интервал между курсами составляет 4 недели.

Дозу препарата Фторафур можно уменьшить у пациентов пожилого возраста и на поздней стадии заболевания.

• тяжелая печеночная недостаточность;
• острое кровотечение (в т.ч. пептическая язва или внутричерепное кровоизлияние);
• непереносимость лактозы, дефицит лактазы и синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы;
• детский и подростковый возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения не установлены);
• беременность;
• период лактации;
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью следует назначать препарат при умеренной печеночной недостаточности, хронической почечной недостаточности, патологических состояниях, повышающих риск развития кровотечения (в т.ч. травма, операции), склонности к кровотечениям, одновременном приеме ацетилсалициловой кислоты, варфарина, НПВС (включая ингибиторы ЦОГ-2), гепарина, ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, наследственном снижении функции изофермента CYP2C19.

• терминальная стадия заболевания;
• острые профузные кровотечения;
• тяжелые нарушения функции печени и/или почек;
• лейкопения (менее 3000/мкл);
• нейтропения (менее 1000/мкл);
• тромбоцитопения (менее 100 000/мкл);
• анемия (уровень гемоглобина менее 65 г/л);
• язвенная болезнь желудка и двенадцатиперстной кишки;
• инфекционные заболевания;
• риск развития кровотечений в ЖКТ;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны);
• повышенная чувствительность к компонентам препарата.

С осторожностью применяют препарат у пациентов с нарушением функции кроветворения, нарушениями функции печени и почек легкой и средней степени, а также с нарушениями метаболизма глюкозы.

Кровотечение - наиболее частая реакция, которая встречается на протяжении первого месяца приема препарата. Случаи сильного кровотечения зарегистрированы у пациентов, принимающих клопидогрел одновременно с ацетилсалициловой кислотой или клопидогрел с ацетилсалициловой кислотой и гепарином.

Частота побочных эффектов определена согласно следующим критериям: очень часто (>1/10), часто (>1/100 и <1/10), нечасто (>1/1000 и <1/100), редко (>1/10 000 и <1/1000), очень редко (<1/10 000, включая единичные случаи). В пределах каждого класса частот нежелательные эффекты представлены в порядке уменьшения степени тяжести.

Со стороны органов кроветворения: нечасто - тромбоцитопения, лейкопения, эозинофилия; редко - нейтропения, в т.ч. выраженная; очень редко - тромботическая тромбоцитопеническая пурпура, анемия в т.ч. апластическая, панцитопения, агранулоцитоз, тяжелая тромбоцитопения, гранулоцитопения.

Со стороны нервной системы: нечасто - головная боль, головокружение, парестезии, внутричерепное кровотечение, в т.ч. с летальным исходом; очень редко - спутанность сознания, галлюцинации.

Со стороны органов чувств: нечасто - кровоизлияние в конъюнктиву, сетчатку глаза; редко - вертиго; очень редко - нарушение вкуса.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень редко - васкулит, снижение АД.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - гематома; очень редко - тяжелые кровотечения, кровотечение из операционной раны.

Со стороны дыхательной системы: очень часто - носовое кровотечение; очень редко - бронхоспазм, интерстициальный пневмонит, легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, боль в животе, диспепсия, кровотечение из ЖКТ; нечасто - язва желудка и двенадцатиперстной кишки, гастрит, рвота, тошнота, запор, метеоризм; редко - забрюшинное кровотечение; очень редко - панкреатит, колит, в т.ч. язвенный или лимфоцитарный, стоматит, острая печеночная недостаточность, гепатит, нарушение функциональных проб печени, кровотечение из ЖКТ с летальным исходом.

Дерматологические реакции: часто - подкожные кровоизлияния; нечасто - кожная сыпь, зуд, пурпура; очень редко - эритематозная сыпь, многоформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, экзема, красный плоский лишай.

Со стороны костно-мышечной системы: очень редко - гемартроз, артрит, артралгия, миалгия.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - гематурия; очень редко - гломерулонефрит, гиперкреатининемия.

Аллергические реакции: очень редко - ангионевротический отек, крапивница, анафилактические реакции, сывороточная болезнь.

Со стороны лабораторных показателей: нечасто - удлинение времени кровотечения, нарушения функциональных проб печени, повышение концентрации креатинина крови.

Прочие: очень редко - повышение температуры тела.

Со стороны системы кроветворения: лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, анемия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, анорексия, боли в животе, диарея, стоматит, эзофагит, изъязвления слизистой оболочки ЖКТ, кровотечения из ЖКТ, нарушения функции печени, острый гепатит, острый панкреатит.

Со стороны нервной системы: головокружение, спутанность сознания, сонливость, атаксия, эйфория, симптомы лейкоэнцефалита.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: кардиалгия, стенокардия, ишемия миокарда, инфаркт миокарда.

Со стороны органа зрения: диплопия, слезотечение, фиброз слезных протоков.

Со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция, нарушение регенерации кожи и ногтей.

Прочие: фарингит, аллергические реакции (в т.ч. анафилактический шок), нарушение функции почек, дегидратация, интерстициальная пневмония, потеря обоняния.

Антиагрегант. Избирательно уменьшает связывание аденозиндифосфата (АДФ) с рецепторами на тромбоцитах и активацию рецепторов гликопротеина IIb/IIIа под действием АДФ, ослабляя агрегацию тромбоцитов.

Уменьшает агрегацию тромбоцитов, вызванную другими агонистами, предотвращая их активацию свободным АДФ, не влияет на активность ФДЭ. Необратимо связывается с АДФ-рецепторами тромбоцитов, которые остаются невосприимчивыми к стимуляции АДФ на протяжении жизненного цикла (около 7 дней).

Торможение агрегации тромбоцитов наблюдается через 2 ч после приема (40% ингибирование) начальной дозы 400 мг. Максимальный эффект (60% подавление агрегации) развивается через 4-7 дней постоянного приема в дозе 50-100 мг/сут. Антиагрегантный эффект сохраняется весь период жизни тромбоцитов (7-10 дней).

Противоопухолевое действие обусловлено нарушением синтеза ДНК и РНК. Образующийся в результате гидролиза фторурацил ингибирует фермент тимидилатсинтетазу и синтез ДНК, внедряется в структуру РНК вместо урацила, делая ее дефектной, и ингибирует клеточную пролиферацию.

В клетках опухоли превращается в 5-фтордезоксиуридин-5-монофосфат, который затем фосфорилируется в трифосфат и включается в РНК, и флоксуридина монофосфат, который ингибирует тимидилатсинтетазу. Менее токсичен и лучше переносится пациентами, чем 5-фторурацил.

Всасывание и распределение

После однократного приема и при курсовом приеме внутрь в дозе 75 мг/сут клопидогрел быстро всасывается. Абсорбция и биодоступность - высокая. Однако концентрация исходного вещества в плазме низкая и через 2 ч после приема не достигает предела измерения (0.025 мкг/л).

Связывание с белками плазмы - 98-94%.

Является пролекарством.

Метаболизм

Клопидогрел быстро метаболизируется в печени. Активный метаболит в крови не обнаруживается. Основной определяемый метаболит - неактивное производное карбоксиловой кислоты, время достижения C_max которого после повторного приема внутрь в дозе 75 мг достигается через 1 ч, C_max - около 3 мг/л.

Выведение

Около 50% препарата выводится почками и приблизительно 46% кишечником в течение 120 ч после введения. T_1/2 основного метаболита после разового и повторного приема составляет 8 ч. Концентрации выделяемых почками метаболитов - 50%.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Концентрация основного метаболита в плазме после приема в дозе 75 мг/сут ниже у пациентов с тяжелой хронической почечной недостаточностью тяжелой степени (КК 5-15 мл/мин) по сравнению с больными с хронической почечной недостаточностью средней степени тяжести (КК от 30 до 60 мл/мин) и здоровыми лицами.

Всасывание

При приеме внутрь тегафур быстро всасывается из ЖКТ и обнаруживается в крови, по крайней мере, в течение 24 ч после однократного применения. C_max тегафура в плазме крови достигается в течение 4-6 ч после введения. Биодоступность практически полная.

Распределение

Обладает высокой липофильностью (в 200 раз выше, чем фторурацил), оставаясь при этом водорастворимым соединением. Высокая липофильность обеспечивает быстрое прохождение через биологические мембраны, распределение в организме и проникновение через ГЭБ.

Метаболизм

Метаболизируется в печени с образованием метаболитов, среди которых центральное место занимает фармакологически активный 5-фторурацил. Биоактивация осуществляется не только в печени, но может носить и локальный характер в опухолевой ткани, отличающейся повышенным содержанием цитозольных гидролитических ферментов.

Ввиду отсутствия данных не следует применять клопидогрел при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Препарат противопоказан к применению при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

У пациентов старше 75 лет лечение клопидогрелом должно начинаться без приема его нагрузочной дозы.

Дозу препарата можно уменьшить у пациентов пожилого возраста.

В период лечения необходимо контролировать показатели системы гемостаза (АЧТВ, число тромбоцитов, тесты функциональной активности тромбоцитов); регулярно исследовать функциональную активность печени.

Клопидогрел следует применять с осторожностью у пациентов с риском выраженного кровотечения при травме, хирургическом вмешательстве, у пациентов, имеющих повреждения, склонные к кровотечению (особенно желудочно-кишечные и внутриглазные), а также у пациентов, получающих ацетилсалициловую кислоту, НПВС (в т.ч. ингибиторы ЦОГ-2), гепарин или ингибиторы гликопротеина IIb/IIIа. За пациентами необходимо тщательно наблюдать для выявления любых признаков кровотечения, в т.ч. скрытого, особенно на протяжении первых недель применения препарата и/или после инвазивных процедур на сердце или хирургических операций. Одновременное применение клопидогрела и варфарина не рекомендуется, так как оно может усилить кровотечение.

В случае хирургических вмешательств, если антиагрегантное действие нежелательно, курс лечения следует прекратить за 7 дней до операции.

Больных следует предупредить о том, что поскольку остановка возникающего на фоне применения клопидогрела (в сочетании с ацетилсалициловой кислотой или без нее) кровотечения требует большего времени, они должны сообщать врачу о каждом случае кровотечения. Больные должны также информировать врача о приеме препарата, если им предстоят оперативные вмешательства.

После приема клопидогрела тромботическая тромбоцитопеническая пурпура обнаруживалась очень редко, иногда после кратковременного применения. Это состояние характеризуется тромбоцитопенией и микроангиопатической гемолитической анемией в сочетании с неврологическими признаками, нарушением функции почек или лихорадкой.

Тромботическая тромбоцитопеническая пурпура - потенциально смертельное состояние, требующее немедленного лечения, в т.ч. с применением плазмафереза.

Из-за отсутствия данных клопидогрел нельзя рекомендовать при острых (менее 7 дней) ишемических инсультах.

Опыт применения клопидогрела у пациентов с нарушением функции почек ограничен, поэтому этим больным клопидогрел следует назначать с осторожностью.

При тяжелых нарушениях функции печени следует помнить о риске развития геморрагического диатеза, опыт применения препарата у пациентов с умеренным нарушением функции печени, ограничен, поэтому этим пациентам клопидогрел следует назначать с осторожностью.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Клопидогрел может вызвать побочные эффекты со стороны нервной системы (головная боль, головокружение, системное головокружение, спутанность сознания, галлюцинации), которые могут повлиять на способность управлять транспортными средствами и на занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Регулярно следует контролировать картину крови, функциональное состояние печени и почек.

При длительном применении препарата его побочное действие усиливается.

Следует иметь в виду, что препарат угнетает репродуктивную функцию пациента.

Головокружение, тошнота и рвота уменьшаются при разделении суточной дозы на несколько приемов.

При развитии серьезных нежелательных явлений необходимо прекратить применение препарата.

Прием препарата немедленно прекращают при появлении хотя бы одного из перечисленных ниже признаков: стоматит, фарингит, эзофагит, кровотечения, лейкопения (менее 3000/мкл), нейтропения (менее 1000/мкл), тромбоцитопения (менее 100 000/мкл). Влияние на кроветворение может проявиться и спустя 8-14 дней после окончания лечения.

Во время лечения необходим тщательный уход за полостью рта.

Использование в педиатрии

Безопасность применения препарата у детей не изучалась.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

О неблагоприятном влиянии препарата Фторафур на способность управлять автомобилем и работу с механизмами не сообщалось. Однако, если во время применения препарата возникают такие побочные эффекты, как головокружение и сонливость, не следует управлять автомобилем и выполнять работу, требующую особого внимания и быстрых реакций.

Одновременный прием варфарина с клопидогрелом может увеличить интенсивность кровотечений, поэтому применение этой комбинации не рекомендуется.

Назначение ингибиторов гликопротеина IIb/IIIа, ацетилсалициловой кислоты, гепарина совместно с клопидогрелом повышает риск развития кровотечений.

При одновременном применении с НПВС может повышаться риск кровотечений.

Одновременный прием с ингибиторами изофермента CYP2C19 (например, омепразол) не рекомендуется.

Активный метаболит клопидоргела ингибирует активность изофермента CYP2C9, в результате чего могут повышаться концентрации фенитоина, толбутамида и НПВС в плазме.

Тегафур повышает эффективность других химиотерапевтических средств (оксалиплатина, ралтитрексида, циклофосфамида, метотрексата, доксорубицина, митомицина) и лучевой терапии (возможно повышение риска возникновения нежелательных явлений).

Переносимость тегафура улучшается при одновременном назначении кальция фолината.

При одновременном применении с фенитоином усиливает действие последнего.

Ингибиторы микросомального окисления в печени повышают токсичность тегафура.

Симптомы: удлинение времени кровотечения и последующие геморрагические осложнения.

Лечение: при обнаружении кровотечения проводят симптоматическую гемостатическую терапию. Не обнаружено антидотов фармацевтической активности клопидогрела. Если необходима быстрая коррекция удлинившегося времени кровотечения, рекомендуется переливание тромбоцитарной массы.

Симптомы: усиление токсических эффектов со стороны ЖКТ, ЦНС и угнетение гемопоэза.

Лечение: контроль функции кроветворения в течение не менее чем 4 недель, при необходимости проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот к тегафуру неизвестен.