Сиртуро и Эглонил

• в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью, у взрослых (>18 лет).

• тревожные состояния у взрослых (кратковременное симптоматическое лечение при неэффективности обычных методов лечения);
• тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) у детей старше 6 лет, особенно с синдромами аутизма.

Препарат Сиртуро следует принимать внутрь во время еды, так как одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата (см. раздел Фармакокинетика). Таблетку препарата Сиртуро рекомендуется проглатывать целиком, запивая водой. Препарат Сиртуро следует применять только в составе комбинированной терапии для лечения туберкулеза с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ ТБ) под непосредственным наблюдением специалиста (см. раздел Показания к применению, см. раздел Фармакодинамика).

Препарат Сиртуро необходимо применять только в сочетании с не менее чем 3 препаратами, к которым доказано отсутствие in vitro резистентности штамма, выделенного у пациента. Если результаты исследования in vitro отсутствуют, лечение препаратом Сиртуро может быть начато в комбинации с не менее чем 4 другими препаратами, к которым штамм, выделенный у пациента, может оказаться чувствителен. На протяжении курса лечения Сиртуро и после последнего приема препарата необходимо продолжать терапию противотуберкулезными препаратами в соответствии со стандартными режимами химиотерапии МЛУ ТБ. При выборе схемы и продолжительности приема противотуберкулезных препаратов резерва в составе комбинированной терапии лечащий врач должен руководствоваться государственными стандартами лечения туберкулеза, данными о лекарственной устойчивости микобактерий по региону с учетом лекарственной чувствительности штамма, выделенного от больного туберкулезом и данных клиннко-рентгенологического обследования.

Рекомендуемый режим дозирования препарата Сиртуро:

400 мг 1 раз в сутки в течение первых 2 недель, далее (с 3 но 24 недели) по 200 мг 3 раза в неделю (с перерывом не менее 48 часов между дозами) на протяжении последующих 22 недель (в суммарной дозе 600 мг в неделю).

Общая продолжительность курса лечения препаратом Сиртуро составляет 24 недели. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости приема препарата Сиртуро в соответствии с указаниями врача. Необходимо подчеркнуть важность приема полного курса терапии.

При пропуске приема препарата в течение первых 2 недель лечения пропущенную дозу принимать не следует. Необходимо продолжать обычный режим дозирования. При пропуске приема препарата, начиная с 3-й недели (при 3-разовом приеме в неделю по 200 мг в сутки), следует принять пропущенную дозу как можно скорее и продолжить прием препарата в соответствии с рекомендуемым режимом дозирования с перерывом после принятой пропущенной дозы не менее 24 часов, при этом, суммарная доза препарата Сиртуро за 7 дней не должна превышать 600 мг.

Особые группы пациентов

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Безопасность и эффективность препарата Сиртуро у детей и подростков моложе 18 лет не установлены (см. раздел Особые указания).

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Данные о применении препарата Сиртуро у пожилых пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Пациенты с почечной недостаточностью

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, препарат Сиртуро применять не рекомендовано (см. раздел Особые указания).

Пациенты с печеночной недостаточностью

Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класса В по шкале Чайлд-Пью) (см. раздел Фармакокинетика).

У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменения режима дозирования препарата Сиртуро не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять препарат Сиртуро в данной группе пациентов не рекомендовано (см. раздел Особые указания).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о применении препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Препарат принимают внутрь, запивая небольшим количеством жидкости, независимо от приема пищи.

Во всех случаях следует использовать минимальные эффективные дозы препарата. Если клиническое состояние пациента позволяет, лечение следует начинать с низких доз. Минимальная эффективная доза подбирается путем постепенного повышения дозы до достижения необходимого эффекта.

Взрослые

Кратковременное симптоматическое лечение тревожных состояний при неэффективности обычных методов лечения: суточная доза составляет 50-150 мг в течение не более 4 недель.

Дети старше 6 лет

Тяжелые нарушения поведения (ажитация, членовредительство, стереотипия) особенно с синдромами аутизма: суточная доза составляет 5-10 мг/кг массы тела.

Пациенты пожилого возраста

Начальная доза сульпирида должна составлять 1/4-1/2 дозы для взрослых.

Пациенты с нарушениями функции почек

В связи с тем, что сульпирид выводится из организма преимущественно через почки, рекомендуется уменьшить дозу сульпирида и/или увеличить интервал между приемом отдельных доз препарата в зависимости от показателей КК: при КК 30-60 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 30%, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 1.5 раза; при КК 10-30 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать в 2 раза, а интервалы между приемами препарата следует увеличивать в 2 раза; при КК менее 10 мл/мин дозу сульпирида следует уменьшать на 70%, а интервалы между приемами препарата увеличивать в 3 раза.

• гиперчувствительность к бедаквилину и/или любому другому компоненту препарата;
• беременность;
• период лактации (грудное вскармливание);
• детский и подростковый возраст до 18 лет;
• тяжелая почечная недостаточность (КК < 30 мл/мин/1,73 м²);
• тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности препарата в этой группе);
• врожденная непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

С осторожностью

При удлинении интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); при декомненсированной сердечной недостаточности; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT, развитием аритмии по типу "torsade de points"; у пациентов с клинически значимой брадикардией, электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагииемия, гинокалиемия); с указанием в анамнезе на гипотиреоз; при одновременном применении с препаратами, удлиняющими интервал QT; при совместном применении с лопинавиром/ритонавиром; у больных пожилого возраста (65 лет и старше) (см. раздел Особые указания).

• повышенная чувствительность к сульпириду или вспомогательным веществам препарата;
• пролактинзависимые опухоли (пролактиномы гипофиза и рак молочной железы);
• гиперпролактинемия;
• феохромоцитома;
• острая порфирия;
• острая интоксикация алкоголем (этанолом), снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками;
• детский возраст до 6 лет (для этой лекарственной формы);
• период грудного вскармливания;
• врожденная галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы/галактозы или дефицит лактазы (в связи с наличием в составе препарата лактозы);
• одновременный прием леводопы (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• сопутствующая терапия агонистами дофаминовых рецепторов (каберголин, хинаголид, ропинирол, ротиготин) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

С осторожностью:

• у пациентов с предрасположенностью к развитию нарушений сердечного ритма, в связи с тем, что сульпирид может вызывать удлинение интервала QT и увеличивать риск развития тяжелых желудочковых нарушений ритма, таких как развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":
  • с брадикардией менее 55 уд./мин;
  • с электролитными нарушениями, в особенности, с гипокалиемией;
  • с врожденным удлинением интервала QT;
  • одновременно получающих препараты, способные вызывать выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "Лекарственное взаимодействие", "Особые указания").

• у пациентов со злокачественным нейролептическим синдромом в анамнезе (см. разделы "Побочное действие", "Особые указания");
• у пациентов пожилого возраста (повышенный риск развития седации, ортостатической гипотензии, экстрапирамидных расстройств);
• агрессивное поведение или ажитация с импульсивностью (может потребоваться одновременное применение седативных препаратов);
• у пациентов пожилого возраста с деменцией (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития инсульта (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с болезнью Паркинсона (см. раздел "Особые указания");
• у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. раздел "Особые указания");
• при сахарном диабете и при наличии факторов риска развития сахарного диабета (риск развития гипергликемии, требуется контроль концентрации глюкозы в крови);
• при беременности (ограниченный опыт применения) (см. раздел "Беременность и лактация");
• при почечной недостаточности (требуется коррекция режима дозирования, см. раздел "Режим дозирования");
• при эпилепсии или судорожных припадках в анамнезе (риск снижения порога судорожной готовности) (см. раздел "Особые указания");
• при одновременном применении лекарственных препаратов, содержащих этанол (см. раздел "Лекарственное взаимодействие");
• у пациентов, имеющих в анамнезе указания на глаукому, кишечную непроходимость, врожденный стеноз пищеварительного тракта, задержку мочеиспускания или гиперплазию предстательной железы;
• у пациентов (особенно у пожилых пациентов) с артериальной гипертензией в связи с риском развития гипертонического криза (пациенты должны находиться под медицинским наблюдением);
• у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы (см. раздел "Особые указания");
• при применении у детей следует соблюдать осторожность, т.к. эффективность и безопасность сульпирида у данной категории пациентов исследованы недостаточно (см. раздел "Особые указания").

Клинические исследования проводятся в самых разных условиях, поэтому частота нежелательных побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях одного препарата, не может сравниваться напрямую с частотой нежелательных реакций в клинических исследованиях другого препарата, и может не отражать частоты, наблюдаемой в клинической практике.

Нежелательные побочные реакции (НПР) на препарат Сиртуро были определены на основании объединенных данных по пациентам, получавшим препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых клинических исследованиях.

Нежелательные реакции па препарат Сиртуро перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень частые (> 1/10), частые (от > 1/100 до <1/10), нечастые (от > 1/1000 до < 1 /100), редкие (от > 1/10000 до < 1 /1000), очень редкие (<1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС): очень часто - головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто - тошнота, рвота; часто - диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводяищх путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани: очень часто - боль в суставах, часто - боль в мышцах.

В проведенных контролируемых клинических исследованиях 2 фазы в группе пациентов получающих препарат Сиртуро в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии более часто, в сравнении с группой плацебо, были зарегистрированы следующие нежелательные явления: кровохарканье, анорексия, боль в грудной клетке, кожная сыпь (с частотой от > 1/100 до <1/10). Данные реакции не были идентифицированы исследователями как неблагоприятные побочные реакции.

Классификация нежелательных реакций (HP) по частоте развития, согласно рекомендациям ВОЗ: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0.1% и <1%); редко (≥0.01% и <0.1%); очень редко (<0.01%); частота неизвестна (на основании имеющихся данных невозможно оценить частоту развития HP).

HP, развивающиеся в результате приема сульпирида, подобны HP, вызываемым другими нейролептиками, но частота их развития, в основном, меньше.

Со стороны сердца: редко - желудочковые нарушения ритма, фибрилляция желудочков, желудочковая тахикардия; частота неизвестна - удлинение интервала QT, желудочковая тахикардия типа "пируэт”, остановка сердца, внезапная смерть.

Со стороны сосудов: нечасто - ортостатическая гипотензия; частота неизвестна - венозные тромбоэмболические осложнения, включая тромбоэмболию легочной артерии и тромбоз глубоких вен, иногда с летальным исходом; повышение АД (см. раздел "Особые указания").

Со стороны дыхательной системы: частота неизвестна - аспирационная пневмония (при одновременном применении с другими средствами, угнетающими ЦНС).

Со стороны эндокринной системы: часто - гиперпролактинемия.

Со стороны обмена веществ: частота неизвестна - гипонатриемия, синдром неадекватной секреции АДГ.

Со стороны ЖКТ: часто - запор; нечасто - гиперсаливация.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто - повышение активности печеночных ферментов; частота неизвестна - поражение печени (гепатоцеллюлярное, холестатическое или смешанного генеза).

Со стороны нервной системы: часто - седативный эффект или сонливость, экстрапирамидные расстройства (эти симптомы обычно обратимы после назначения противопаркинсонических препаратов), паркинсонизм, тремор, акатизия; нечасто - мышечный гипертонус, дискинезия, мышечная дистония; редко - окулогирный криз; частота неизвестна - злокачественный нейролептический синдром, гипокинезия, поздняя дискинезия (как и при приеме всех нейролептиков, после их применения в течение более 3 месяцев; при этом прием противопаркинсонических препаратов неэффективен или может спровоцировать усиление симптомов), судороги.

Нарушения психики: часто - бессонница; частота неизвестна - спутанность сознания.

Со стороны половых органов и молочной железы: часто - болезненность молочных желез, галакторея; нечасто - увеличение молочных желез, аменорея, оргазмическая дисфункция (нарушения оргазма), эректильная дисфункция; частота неизвестна - гинекомастия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - макуло-папулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: частота неизвестна - кривошея, тризм, рабдомиолиз.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто - лейкопения; частота неизвестна - нейтропения, агранулоцитоз.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна - анафилактические реакции (крапивница, одышка, чрезмерное снижение АД, анафилактический шок).

Беременность, послеродовые и перинатальные состояния: частота неизвестна - экстрапирамидные симптомы, синдром "отмены" у новорожденных (см. раздел "Беременность и лактация").

Данные лабораторных и инструментальных исследований: частота неизвестна - повышение концентрации КФК в сыворотке крови.

Прочие: часто - увеличение массы тела; частота неизвестна - гипертермия.

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов - новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие препарата обусловлено специфическим ингибированпем протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) - фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно чувствительных и лекарственно устойчивых (в том числе с множественной и широкой лекарственной устойчивостью) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне < 0,008-0,12 мкг/мл (МИК₅₀ - 0,03 мкг/мл и МИК₉₀ - 0,06 мкг/мл).

Механизмы развития резистентности

Механизмы, определяющие резистентность Mycobacterium tuberculosis к бедаквилину, включают в себя, по меньшей мере, 6 вариантов мутаций (замены аминокислотной последовательности) гена-мишени atpE. Не все штаммы имеют мутации гена atpE, что предполагает существование как минимум еще одного механизма развития резистентности к препарату. In vitro частота спонтанных мутаций составила 10^-7-10^-8 и снижалась при возрастании концентрации препарата. В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях - оказывает бактерицидный эффект.

Сульпирид - атипичный нейролептик из группы замещенных бензамидов, блокирующий дофаминергическую нервную передачу в головном мозге (сульпирид блокирует преимущественно дофаминергические рецепторы лимбической системы, мало воздействуя на таковые в неостриатной системе). Нейролептический эффект связан с антидофаминергическим действием. Помимо этого, сульпирид обладает активирующим ЦНС действием за счет дофаминмиметического эффекта. Поэтому сульпирид обладает умеренной нейролептической активностью в сочетании со стимулирующим и тимоаналептическим (антидепрессивным) действием.

Антипсихотическое действие сульпирида проявляется в дозах более 600 мг/сут, в дозах до 600 мг/сут преобладает стимулирующее и антидепрессивное действие.

Сульпирид не оказывает значимого воздействия на адренергические, холинергические, серотониновые, гистаминовые и GABA рецепторы.

Сульпирид стимулирует секрецию пролактина и обладает центральным противорвотным действием за счет блокады дофаминовых D₂-рецепторов триггерной зоны рвотного центра.

Всасывание

При пероралыюм приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается приблизительно через 5 ч после приема препарата. C_max и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC) увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения времени достижения максимальной концентрации (Т_max) и периода полувыведения (T_1/2). Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина препарат следует принимать во время еды.

Распределение

Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким объемом распределения (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет > 99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через гематоэнцефалический барьер незначительно.

Метаболизм

Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Метаболит М2 не оказывает существенного клинического эффекта с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4-6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.

Выведение

Бедаквилин выводится из организма главным образом кишечником. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного препарата. После достижения C_max концентрация бедаквилина в плазме снижается три-экспоненциальным образом. Терминальный период полувыведения (T_1/2терм) бедаквилина и М2 составляет около 5,5 месяцев, что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

Возраст, пол и этническая принадлежность

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, с диагнозом туберкулез легких, не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Педиатрические пациенты (<18 лет)

Фармакокинетика препарата Сиртуро в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (> 65 лет)

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у пациентов, с диагнозом туберкулез легких, в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с недостаточностью функции почек

Препарат Сиртуро исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг препарата Сиртуро 3 раза в неделю, клиренс креатинина не оказывал влияния на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокниетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (клиренс креатинина < 30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма препарата на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления препарата из плазмы будет низкой (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

Пациенты с недостаточностью функции печени

После однократного приема препарата Сиртуро (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC_{672 ч} для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению со здоровыми добровольцами. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась (см. раздел Способ применения и дозы, см. раздел Особые указания).

ВИЧ-инфицированные пациенты

Данные о фармакокинетике препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены (см. раздел Особые указания).

Всасывание

При приеме внутрь одной таблетки 200 мг C_max сульпирида в плазме достигается через 3-6 ч и составляет 0.73 мг/л. Биодоступность сульпирида при приеме внутрь составляет 25-35% и характеризуется значительной индивидуальной вариабельностью. Фармакокинетика сульпирида остается линейной в диапазоне доз от 50 до 300 мг.

Распределение

Сульпирид быстро распределяется в ткани: V_d в равновесном состоянии составляет 0.94 л/кг. Связывание с белками плазмы - приблизительно 40%. Небольшое количество сульпирида проникает в грудное молоко и проходит через плацентарный барьер.

Метаболизм

В организме человека сульпирид лишь в малой степени подвергается метаболизму.

Выведение

Сульпирид выводится преимущественно почками в неизмененном виде путем клубочковой фильтрации. Общий клиренс составляет 126 мл/мин. Т_1/2 препарата из плазмы составляет 7 ч.

Беременность

Безопасность препарата Сиртуро при беременности не установлена, поэтому препарат противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации

Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому применение препарата в период грудного вскармливания противопоказано.

Беременность

Имеются очень ограниченные клинические данные по применению сульпирида у женщин во время беременности. Сульпирид проникает через плацентарный барьер. Применение препарата не рекомендуется при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих эффективных способов контрацепции и планирующих беременность, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Новорожденные, которые во время III триместра беременности подвергались внутриутробному воздействию антипсихотических препаратов, включая Эглонил , имеют риск развития у них после рождения нежелательных реакций, включая экстрапирамидные симптомы или синдром "отмены", которые могут варьировать по тяжести и продолжительности (см. раздел "Побочное действие"). Сообщалось о развитии ажитации, мышечного гипертонуса, мышечной гипотонии, тремора, сонливости, дыхательных расстройств или нарушений питания. Поэтому новорожденные должны находиться под постоянным медицинским наблюдением.

Период грудного вскармливания

Сульпирид проникает в грудное молоко человека, кормление грудью во время лечения сульпиридом противопоказано.

Данные доклинических исследований

В исследованиях, проведенных на животных, сульпирид не продемонстрировал прямого или косвенного тератогенного или эмбриотоксического действия.

Фертильность

У животных отмечалось снижение фертильности, связанное с фармакологическими эффектами сульпирида (эффект, опосредованный пролактином).

Противопоказано применение в детском возрасте до 6 лет (для этой лекарственной формы).

С осторожностью следует применять препарат пациентам пожилого возраста.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы М. tuberculosis выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилипу (МИК).

Влияние на летальность

В клиническом исследовании 2 фазы на протяжении 120 недель наблюдения в группе бедаквилина отмечено достоверное увеличение риска летального исхода (9/79 (11.4%)) по сравнению с группой плацебо (2/81 (2.5%)). Медиана времени развития смерти для 9 из 10 пациентов в группе исследуемого препарата составила 344 суток после приема последней дозы. Наиболее частой причиной смерти в группе бедаквилина был туберкулез (5 случаев), в 4 случаях отмечены летальные исходы от иных причин. Препарат следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии.

Влияние на удлинение интервала QT

В клиническом исследовании 2 фазы наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 недели терапии (в группе Сиртуро - на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24 недель терапии наблюдалось на 18-й неделе и составило 15,7 мс в группе приема препарата Сиртуро в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема препарата Сиртуро (т.е. после 24-й недели) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе. В ходе клинического исследования не отмечено четкой корреляции клинически значимого удлинения интервала QT или нарушений ритма среди пациентов с летальным исходом (см. разделы Побочное действие, Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Перед началом терапии препаратом Сиртуро и через 2, 12 и 24 недели лечения необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTc.

Перед началом терапии препаратом Сиртуро необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений.

Следующие состояния могут увеличивать риск удлинения интервала QT на фоне приема препарата Сиртуро, что требует более частого ЭКГ мониторинга на фоне проводимой терапии бедаквилином:

• интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);
• декомпенсированная сердечная недостаточность;
• личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу "torsade de points";
• клинически значимая брадикардия;
• электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);
• указания в анамнезе на гипотиреоз.

Отсутствуют данные по применению препарата Сиртуро у пациентов с желудочковыми аритмиями и недавно перенесенным инфарктом миокарда.

Терапию препаратом Сиртуро и любыми другими препаратами удлиняющими интервал QT следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) > 500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания, необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с препаратами, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, так как нельзя исключать аддитивный или синергетический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких лекарственных препаратов с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в том числе регулярный мониторинг ЭКГ (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами).

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4

Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, так как возможно снижение его системного действия (см. раздел Взаимодействие с другими лекарственными препаратами). Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, так как возможно увеличение времени системного действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (>14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с препаратом Сиртуро следует оценивать отношение риска к пользе такой комбинации препаратов и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Следует назначать препарат Сиртуро совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью - только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций связанных с применением Сиртуро.

Влияние на функцию печени

На фоне терапии Сиртуро (в комбинации с другими противотуберкулезными препаратами) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными препаратами без добавления Сиртуро (плацебо): повышение уровня трансаминаз документировано у 7/79 (8.9%) пациентов в группе Сиртуро и у 1/81 (1.2%) пациентов в группе плацебо (см. раздел Побочное действие). В связи с этим, следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности «печеночных» ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень щелочной фосфатазы, билирубина) перед началом терапии препаратом Сиртуро, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще. При повышении активности аминотрансфераз (АЛТ, ACT) более чем в 3 раза следует провести повторное исследование показателей не позднее чем через 48 часов, исследовать кровь на маркеры вирусных гепатитов и прекратить прием других препаратов, обладающих гепатотоксичностью.

У пациентов, принимающих препарат Сиртуро, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, АЛТ и/или билирубина), а так же наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия, тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо особо тщательное наблюдение за больным.

Терапию препаратом Сиртуро следует прекратить, если у пациента повышение активности амииотрансфераз сочетается с увеличением общего билирубина более чем в 2 раза или отмечено увеличение показателей АЛТ и/или ACT более чем в 8 раз, или сохранение повышенной активности аминотрансфераз наблюдается более 2 недель. В период лечения Сиртуро следует избегать приема алкоголя и препаратов, обладающих гепатотоксическим эффектом.

Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании препарата Сиртуро у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ ТБ, не принимающих антиретровирусной терапии. Пациентам различных этнических групп коррекции дозы препарата не требуется.

Влияние на способность управлять автотранспортом и другими механизмами

При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения препарата пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Злокачественный нейролептический синдром

Злокачественный нейролептический синдром (ЗНС), который является потенциально летальным осложнением, и возникновение которого возможно при применении любых нейролептиков, характеризуется бледностью, гипертермией, ригидностью мышц, дисфункцией вегетативной нервной системы, нарушением сознания. Признаки дисфункции вегетативной нервной системы, такие как повышенное потоотделение и лабильность АД и пульса, могут предшествовать наступлению гипертермии и являться ранними предупреждающими симптомами. Наблюдались случаи с атипичными проявлениями ЗНС без ригидности и повышения тонуса мышц. В случае гипертермии неясного генеза, что можно рассматривать либо как ранний признак/симптом ЗНС, либо как атипичный ЗНС, сульпирид следует немедленно отменить и установить медицинское наблюдение за пациентом. Причина развития ЗНС остается невыясненной. Предполагается, что в его механизме играет роль блокада дофаминовых рецепторов в полосатом теле и гипоталамусе, не исключается также врожденная предрасположенность (идиосинкразия). Развитию синдрома могут способствовать интеркуррентная инфекция, дегидратация или органическое поражение головного мозга.

Удлинение интервала QT

Сульпирид может вызывать удлинение интервала QT. Известно, что этот эффект увеличивает риск развития тяжелых желудочковых аритмий, таких как желудочковая тахикардия типа "пируэт" (см. раздел "Побочное действие").

Перед применением препарата, если позволяет состояние пациента, необходимо исключить наличие факторов, предрасполагающих к развитию этих тяжелых нарушений ритма (брадикардия менее 55 уд./мин; электролитные нарушения, особенно гипокалиемия, гипомагниемия; врожденное удлинение интервала QT, одновременное применение препаратов, вызывающих выраженную брадикардию (менее 55 уд./мин), гипокалиемию, замедление внутрисердечной проводимости или удлинение интервала QT (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Пациентам с вышеперечисленными факторами риска при необходимости назначения сульпирида следует соблюдать осторожность. Гипокалиемия и гипомагниемия должны быть скорректированы до начала применения препарата; кроме того, следует обеспечить медицинское наблюдение и регулярный контроль содержания электролитов в крови и ЭКГ.

За исключением случаев срочного вмешательства, пациентам, которым требуется лечение нейролептиками, рекомендуется проводить оценку состояния и контроль ЭКГ.

Экстрапирамидный синдром

При экстрапирамидном синдроме, вызванном нейролептиками, следует назначать м-холиноблокирующие препараты (а не агонисты дофаминовых рецепторов) (см. раздел "Лекарственное взаимодействие").

Пациентам с болезнью Паркинсона или деменцией с тельцами Леви препарат Эглонил следует назначать только в случае крайней необходимости (из-за повышенного риска развития или обострения симптомов экстрапирамидных расстройств).

Инсульт

В рандомизированных клинических исследованиях по сравнению некоторых атипичных нейролептиков с плацебо, проведенных у пациентов пожилого возраста с деменцией, наблюдалось троекратное увеличение риска развития цереброваскулярных осложнений. Механизм этого риска неизвестен. Нельзя исключить увеличение такого риска при приеме других нейролептиков или в других популяциях пациентов, поэтому сульпирид следует с осторожностью назначать пациентам с факторами риска развития инсульта.

Пациенты пожилого возраста с деменцией

У пациентов пожилого возраста с психозами, связанными с деменцией, при лечении антипсихотическими препаратами наблюдалось повышение риска наступления смерти. Анализ 17 плацебо-контролируемых исследований (средней продолжительностью более 10 недель) показал, что большинство пациентов, получавших атипичные антипсихотические препараты, имели в 1.6-1.7 раз больший риск смерти, чем пациенты, получавшие плацебо.

В ходе 10-недельного плацебо-контролируемого исследования частота смертельных исходов при приеме атипичных нейролептиков такими пациентами составляла 4.5%, а при приеме плацебо - 2.6%.

Хотя причины смерти в клинических исследованиях с атипичными антипсихотическими препаратами варьировали, большинство причин смертей были или сердечно-сосудистыми (например, сердечная недостаточность, внезапная смерть), или инфекционными (например, пневмония) по природе. Наблюдательные исследования подтвердили, что подобно лечению атипичными антипсихотическими препаратами, лечение обычными антипсихотическими препаратами также может увеличивать смертность. Степень, до которой увеличение смертности может быть обусловлено антипсихотическим препаратом, а не некоторыми особенностями пациентов, неясна.

Венозные тромбоэмболические осложнения

При применении антипсихотических препаратов наблюдались случаи венозных тромбоэмболических осложнений, иногда летальных. Поэтому сульпирид следует применять с осторожностью у пациентов с факторами риска развития венозных тромбоэмболических осложнений (см. разделы "С осторожностью", "Побочное действие").

Рак молочной железы

Сульпирид может увеличивать концентрацию пролактина в плазме крови. Поэтому при применении сульпирида у пациентов, имеющих в анамнезе (в т.ч. семейном анамнезе) рак молочной железы, следует соблюдать осторожность (см. раздел "С осторожностью"). Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением.

Пациенты с эпилепсией

В связи с тем, что нейролептики могут понижать эпилептогенный порог, при назначении сульпирида пациентам с эпилепсией, последние должны находиться под строгим медицинским наблюдением.

Пациенты с болезнью Паркинсона, принимающие агонисты дофаминовых рецепторов

Кроме исключительных случаев, препарат Эглонил не следует применять у пациентов с болезнью Паркинсона. Если имеется настоятельная необходимость лечения нейролептиками пациентов с болезнью Паркинсона, принимающих агонисты дофаминовых рецепторов, следует провести постепенное снижение доз последних до полной отмены (резкая отмена агонистов дофаминовых рецепторов может повысить риск развития у пациента ЗНС) (см. разделы "С осторожностью", "Лекарственное взаимодействие").

Пациенты с нарушениями функции почек

Следует применять уменьшенные дозы (см. раздел "Режим дозирования").

Пациенты с сахарным диабетом или с факторами риска развития сахарного диабета

Т.к. сообщалось о развитии гипергликемии у пациентов, принимавших атипичные антипсихотические препараты, пациентам с установленным диагнозом сахарного диабета или с факторами риска его развития, которым назначают лечение сульпиридом, необходимо контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Употребление алкоголя

Употребление алкогольных напитков, содержащих этанол, или применение лекарственных препаратов, содержащих этанол, во время лечения препаратом Эглонил строго запрещается.

Лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз

На фоне терапии нейролептиками, в т.ч. препаратом Эглонил , отмечались лейкопения, нейтропения и агранулоцитоз. Развитие необъяснимых инфекций или повышение температуры тела могут являться признаками нарушений со стороны крови, что требует немедленного выполнения гематологических исследований.

Использование в педиатрии

В связи с влиянием сульпирида на когнитивные процессы у детей необходимо ежегодно контролировать способность к обучению. Необходимо регулярно корректировать дозу с учетом клинического состояния ребенка.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Во время лечения препаратом Эглонил запрещаются управление транспортными средствами и занятия другими потенциально опасными видами деятельности, требующими сохранения внимания и скорости психомоторных реакций (т.к. при применении даже в рекомендуемых дозах препарат может оказывать седативный эффект).

Бедаквилин in vitro не оказывает значимого воздействия на активность известных изофермептов семейства цитохрома Р450 (см. Метаболизм).

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4

В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других мощных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (см. раздел Особые указания).

Кетоконазоп и другие ингибиторы CYP3A4

При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 суток) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, C_max и C_min на 9% и 33%, соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения системного действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или мощными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно (см. раздел Особые указания).

Другие антимикробные препараты

Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении препарата Сиртуро с изониазидом или пиразинамидом коррекции дозы не требуется. В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у пациентов с МЛУ ТБ не наблюдалось значительного влияния препарата Сиртуро на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные препараты

В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и препаратом лопинавир (400 мг/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать препарат Сиртуро совместно с препаратом лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации препаратов (см. раздел Особые указания).

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 недели) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимых изменений содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных препаратов и препарата Сиртуро у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ ТБ отсутствуют (см. раздел Особые указания).

Препараты, удлиняющие интервал QT

Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и препаратами, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с препаратами, которые удлиняют интервал QT. В исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема препаратов наблюдалось более значительное влияние на QTc данной комбинации, чем после повторного приема каждого из этих препаратов по отдельности.

Противопоказанные комбинации

С леводопой: взаимный антагонизм эффектов леводопы и нейролептиков.

С агонистами дофаминовых рецепторов (каберголином, хинаголидом, ропиниролом, ротиготином): взаимный антагонизм между агонистами дофаминовых рецепторов и нейролептиками (см. разделы "Противопоказания", "Особые указания").

Нерекомендуемые комбинации

С этанолом: этанол усиливает седативный эффект нейролептиков. Следует избегать приема алкогольных напитков и лекарственных препаратов, содержащих этанол.

С препаратами, способными удлинять интервал QT или вызывать развитие желудочковой тахикардии типа "пируэт":

• препараты, вызывающие брадикардию: бета-адреноблокаторы; урежающие ЧСС блокаторы медленных кальциевых каналов (верапамил, дилтиазем); клонидин, гуанфацин; сердечные гликозиды;
• препараты, вызывающие гипокалиемию: диуретики, снижающие концентрацию калия в крови; слабительные, стимулирующие перистальтику кишечника; амфотерицин В при в/в применении; ГКС; тетракозактид (перед приемом сульпирида гипокалиемия должна быть скорректирована);
• антиаритмические препараты IA класса, такие как хинидин, дизопирамид;
• антиаритмические препараты III класса, такие как амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид;
• другие препараты, такие как пимозид; амисульприд; сультоприд; тиаприд; галоперидол; тиоридазин; метадон; хлорпромазин; дроперидол; циамемазин; пипотиазин; сертиндол; левомепромазин; антидепрессанты, производные имипрамина; препараты лития; бепридил; цизаприд; вводимый в/в эритромицин; вводимый в/в винкамин; вводимый в/в спирамицин; моксифлоксацин; левофлоксацин; мизоластин; дифеманил; галофантрин; пентамидин; лумефантрин; спарфлоксацин; кларитромицин; рокситромицин; азитромицин;
• селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (циталопрам, эсциталопрам).

Если у пациентов нельзя избежать одновременного применения этих препаратов с сульпиридом, следует проводить тщательное клиническое, лабораторное (контроль электролитного состава крови) и электрокардиографическое наблюдение.

Взаимодействие, которое следует принимать во внимание

С гипотензивными препаратами, нитратами и производными нитратов: аддитивное гипотензивное действие, увеличение риска ортостатической гипотензии.

С препаратами, угнетающими функцию ЦНС: производные морфина (анальгетики, противокашлевые препараты); блокаторы гистаминовых H₁-рецепторов с седативным действием; барбитураты; бензодиазепины и другие анксиолитики; снотворные препараты; антидепрессанты с седативным действием (амитриптилин, доксепин, миансерин, миртазапин, тримипрамин); гипотензивные средства центрального действия (клонидин и другие гипотензивные препараты центрального действия); баклофен; талидомид - возможно выраженное усиление угнетающего действия ЦНС и снижение психомоторной реакции.

С антацидами и сукральфатом: при одновременном применении снижается абсорбция сульпирида, поэтому при совместном применении сульпирида и антацидов или сукральфата требуется, как минимум, двухчасовой перерыв между их приемом.

С препаратами лития: увеличивается риск возникновения экстрапирамидных побочных реакций. При первых симптомах нейротоксичности следует прекратить прием обоих препаратов.

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилином отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг препарата Сиртуро, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. раздел Побочное действие).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки препаратом Сиртуро отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры по поддержке основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при помощи промывания желудка и приема активированного угля. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Опыт по передозировке сульпирида ограничен.

Специфические симптомы отсутствуют, могут наблюдаться: дискинезия со спастической кривошеей, выпячивание языка и тризм. У некоторых пациентов - жизнеугрожающий синдром паркинсонизма и кома.

Лечение: сульпирид частично выводится при гемодиализе. В связи с отсутствием специфического антидота следует применять симптоматическую и поддерживающую терапию, при тщательном контроле дыхательной функции и постоянном контроле сердечной деятельности (риск удлинения интервала QT и развитие желудочковых аритмий), который должен продолжаться до полного выздоровления пациента, при развитии выраженного экстрапирамидного синдрома назначают м-холиноблокаторы.

Имелись сообщения о смертельных исходах при передозировке, главным образом, при комбинации сульпирида с другими психотропными средствами.